fbpx

18 trò chơi cho trẻ tự kỷ

Là một bác sĩ tâm lý trẻ em , tôi thường sử dụng các trò chơi để làm việc với những đứa trẻ mắc chứng tự kỷ mà tôi thường xuyên xem là bệnh nhân của mình. Tất cả các trò chơi này có thể giúp với các khía cạnh hoặc thách thức khác nhau mà một số trẻ em bị Rối loạn phổ Tự kỷ có thể có – chúng cũng rất vui.

Ngoài ra, hãy xem trang khác của chúng tôi với một danh sách đồ chơi cho trẻ tự kỷ . 

Trò chơi hay nhất dành cho trẻ tự kỷ

  1. Tôi không bao giờ quên trò chơi nhớ mặt Trò chơi này rất tốt cho bộ nhớ và cũng để nhận biết và nhận diện khuôn mặt.trò chơi cho người tự kỷ
  2. Thẻ nói Feelmo Đây là những cách tốt để giúp dạy cảm xúc và cảm xúc, và học cách xác định và thể hiện chúng.trò chơi cho người tự kỷ
  3. Bạn sẽ làm gì ở trường học Nếu trò chơi này giúp dạy các kỹ năng giải quyết vấn đề và suy nghĩ thông qua các tình huống có thể khó khăn.trò chơi tự kỷ
  4. Bạn sẽ làm gì ở nhà nếu … Đây là tương tự như # 3 ở chỗ nó là một trò chơi dựa trên thẻ để giúp đỡ công việc thông qua các tình huống xã hội khác nhau, thời gian này được thiết kế cho các tình huống ở nhà.đồ chơi tự kỷ
  5. Trò chơi bảng kỹ năng xã hội (6 gói) Đây là một bộ trò chơi được thiết kế để trợ giúp các kỹ năng xã hội. Nó được thiết kế cho trẻ em tuổi tiểu học.kỹ năng xã hội tự kỷ
  6. Trò chơi xã hội Chipper Trò chuyện từ tính Trò chơi này là một giá trị lớn bởi vì nó có 30 bảng trò chơi trong đó. Các trò chơi được thiết kế để dạy các kỹ năng xã hội trong nhiều tình huống và bối cảnh khác nhau.tự kỷ trò chơi tự kỷ đồ chơi
  7. Tôi làm gì Flash Card Game . Gói thẻ này hoạt động trên các kỹ năng xã hội nhưng cũng học tập cảm xúc cho trẻ em 3 tuổi +.Flashcards tự kỷ
  8. Cảm xúc trong nháy mắt Những lá bài này chứa các kịch bản và khuôn mặt phản ứng thể hiện những cảm xúc khác nhau. Chúng thường được sử dụng trong các lớp học và văn phòng trị liệu nhưng cũng rất tốt cho gia đình.cảm giác tự kỷ trò chơi
  9. Trò chơi đếm và sắp xếp Đây là một trò chơi tuyệt vời dành cho trẻ em mắc chứng tự kỷ thích phân loại và sắp xếp theo màu sắc và số. Có thể rất nhẹ nhàng cho một số trẻ em.trò chơi đồ chơi tự kỷ tự kỷ
  10. Yeti in my Spaghetti Đây là một trò chơi thú vị dành cho trẻ em 4 tuổi + có cả kỹ năng cảm giác và dạy kỹ năng xã hội như thay phiên nhau.hội đồng tự kỷ
  11. Kinetic Sand Kit Đây là một trò chơi cảm giác tuyệt vời cũng cho phép một số người chơi theo nhóm hoặc tin tưởng.trò chơi cho cát tự kỷ
  12. Giáo trình Touchables Texture Squares Túi hình vuông này là tuyệt vời để nói về cảm giác, kết cấu và màu sắc.trò chơi cảm giác tự kỷ
  13. Làm thế nào tôi cảm thấy Bộ thẻ này giúp trẻ tự kỷ xác định và suy nghĩ về cảm xúc và cảm xúc của chúng trong các tình huống khác nhau trong cuộc sống hàng ngày.thẻ tự kỷ
  14. Mad Dragon Trò chơi này giúp trẻ em từ 6 tuổi trở lên xác định và học cách đối phó với sự tức giận và thất vọng.quản lý tức giận trò chơi tự kỷ
  15. Bạn nói gì? Đây là một trò chơi bảng tuyệt vời giúp nhận biết và hiểu các tín hiệu ngôn ngữ phi ngôn ngữ.trò chơi tự kỷ
  16. Giáo dục chính Thẻ hội thoại Ảnh Những thẻ này được thiết kế cho trẻ em mắc chứng rối loạn phổ tự kỷ để học các kỹ năng xã hội khác nhau từ những bức ảnh trẻ em làm những kỹ năng đó.thẻ ảnh tự kỷ phổ
  17. Biểu đồ hàng ngày Biểu đồ này được tạo ra cho trẻ tự kỷ và nó sử dụng hình ảnh của các hoạt động hàng ngày để khuyến khích năng suất.biểu đồ phổ tự kỷ
  18. Các trò chơi hàng ngày cho rối loạn xử lý cảm giác Đây là một cuốn sách trò chơi giúp trẻ tự kỷ có vấn đề về giác quan.trò chơi cảm giác tự kỷ

Con trai tôi 5 tuổi và được chẩn đoán mắc chứng tự kỷ khi hai tuổi. Anh ấy đã đáp ứng tốt với các dịch vụ can thiệp sớm về mặt giao tiếp và các hoạt động sống hàng ngày. Nhưng nó vẫn là thử thách cho anh ta để chơi trò chơi với các đồng nghiệp thần kinh. Khi tất cả những đứa trẻ trong bữa tiệc sinh nhật đang chơi trò Simon Simon Says, con trai tôi thích chơi một mình với đồ chơi của mình hoặc chỉ xem những đứa trẻ khác chơi. Tôi không biết làm thế nào để dạy anh ấy chơi các trò chơi mới hoặc thậm chí xác định loại trò chơi anh ấy thích. Bạn có thể cung cấp một số gợi ý?

Trả lời bởi Maithri Sivaraman, ThS, BCBA và Ruth Donlin, MS

Nhận thức ngày càng tăng về các dấu hiệu ban đầu của ASD đã giúp cho số lượng trẻ em ngày càng tăng được chẩn đoán khi 3 tuổi (Stahmer, 2011). Xem xét những khó khăn trong việc xây dựng các mối quan hệ xã hội và chơi ngang hàng thường liên quan đến ASD, điều quan trọng là phải có hướng dẫn cụ thể về các hành vi xã hội trong các tình huống chơi khác nhau. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự tương tác sâu rộng và có kế hoạch với các đồng nghiệp tạo điều kiện cho sự phát triển kỹ năng xã hội (ví dụ, Krantz & Mclannahan, 1993; Baker, Koegel & Koegel, 1998). Ở tuổi của con trai bạn, sự tương tác này chủ yếu xảy ra trong khi chơi.

Chơi đã được mô tả như là một hội thảo trẻ em của người Viking, nơi các quy tắc và hậu quả xã hội được khám phá (Bruner, 1975). Dạy một trò chơi cho một đứa trẻ có những hậu quả vượt ra ngoài chính trò chơi: Ngoài việc vui chơi, nó có thể dẫn đến sự tham gia xã hội, hình thành tình bạn và tạo ra nhiều cơ hội để bắt chước, đàm phán, hợp tác và các kỹ năng khác. Tuy nhiên, mặc dù quan trọng, việc dạy trò chơi cho trẻ tự kỷ thường có nhiều thách thức, chẳng hạn như hoạt động chơi không thúc đẩy trẻ, cần phải nhắc nhở, phải dạy các quy tắc của mỗi trò chơi và quản lý hành vi vấn đề, đặt tên một vài Một số trong những thách thức này có thể được khắc phục bằng cách sử dụng các chiến lược được mô tả dưới đây.

Cân nhắc khi chọn trò chơi

Chọn một trò chơi phù hợp với trình độ phát triển của trẻ và một trò chơi kết hợp sở thích của trẻ và tạo điều kiện phát triển kỹ năng xã hội. Các trò chơi có thể cung cấp một bối cảnh xã hội phù hợp với lợi ích kiên trì của trẻ em với ASD (Koegel et al., 2012; Baker, Koegel & Koegel, 1998). Đó là một ý tưởng tuyệt vời để sửa đổi các trò chơi để phù hợp với sở thích của trẻ. Ví dụ, nếu trẻ có hứng thú với xe cộ, trò chơi Đèn đỏ / Đèn xanh có thể được sửa đổi để chơi với ô tô hơn là người. Một mối quan tâm bền bỉ với tên của các thương hiệu máy giặt có thể được điều chỉnh trong cùng một trò chơi bằng cách yêu cầu trẻ tiến lên một bước mỗi khi một thương hiệu được nói hoặc dừng lại khi nói một thương hiệu khác. Đối với một đứa trẻ thích chủ đề xoay,

Chiến lược cho trò chơi giảng dạy

Trẻ em mắc ASD ít có khả năng học các kỹ năng chơi phù hợp với lứa tuổi thông qua việc tiếp xúc với các tài liệu chơi và các bạn cùng trang lứa sử dụng các tài liệu đó. Thay vào đó, sự can thiệp thường được yêu cầu để dạy các kỹ năng chơi phù hợp trực tiếp và rõ ràng cho những đứa trẻ này (Lifter, Mason & Barton, 2012; Malone và Langone, 1999). Khi lập kế hoạch tương tác xã hội và chơi trò chơi với người khác, trẻ tự kỷ nên hiểu phải làm gì trước khi bị đặt vào tình huống chơi xã hội và có những hỗ trợ phù hợp để tránh những trải nghiệm xã hội thất bại có thể làm giảm hứng thú lâu dài với hoạt động. Một số chiến lược cho các trò chơi giảng dạy làm theo.

  • Làm mẫu – Cung cấp cho con trai cơ hội quan sát người khác chơi trò chơi. Ở giai đoạn này, kỳ vọng duy nhất là đứa trẻ ở trong khu vực chơi trong vài phút và quan sát người khác. Không có hình thức tham gia / tham gia khác là bắt buộc. Ngoài ra, việc cung cấp mô hình video của một nhóm chơi cùng một trò chơi sẽ đóng vai trò là hình thức mồi và chuẩn bị cho trẻ trải nghiệm thực tế, miễn là trẻ đã học và có khả năng quan sát người khác, in vivo hoặc video.
  • Định hình – Ban đầu trẻ chỉ có thể tham gia vào các hành động chơi đó (có liên quan đến trò chơi) mà trẻ có thể làm độc lập. Sau đó, các màn trình diễn tốt hơn trong các hành động này có thể được mô hình hóa và dự kiến (Ward, 2011). Ví dụ, trong một trò chơi như Red Light / Green Light, ban đầu con trai bạn có thể chỉ chạy cùng với tất cả những người chơi khác. Không quan trọng là anh ta không dừng lại ở Đèn Đỏ. Nhưng nếu anh ấy / cô ấy thành công ở cấp độ này và thể hiện sự tham gia độc lập, trong vài trường hợp tiếp theo, một đối tác chơi có thể được thực hiện để nắm tay con trai bạn và khiến anh ấy dừng lại ở Đèn Đỏ. Dần dần, đối tác có thể ngừng nắm tay nhau và hiệu suất độc lập trong các trò chơi màu đỏ và màu xanh lá cây có thể được kiểm tra.
  • Nhắc nhở – Sau khi được cho một vài cơ hội để quan sát những người khác chơi trò chơi, một số gợi ý có thể được yêu cầu cho trẻ để cải thiện các hành vi chơi hiện có. Trong hệ thống phân cấp nhắc nhở ít nhất (LTM), các lời nhắc ít xâm phạm nhất được cung cấp trước tiên. Lời nhắc xâm nhập nhiều hơn chỉ được cung cấp nếu hành vi dự kiến không xảy ra ở cấp độ nhắc nhở hiện tại. Ví dụ, trong trò chơi Đèn đỏ / Đèn xanh, nếu một đứa trẻ không bắt đầu chạy khi người lãnh đạo nói là màu xanh lá cây, thì giáo viên ban đầu có thể nói, Bạn nên làm gì bây giờ? Một cử chỉ để di chuyển hoặc đẩy nhẹ có thể được cung cấp nếu học sinh không trả lời câu hỏi của giáo viên. Một hệ thống phân cấp nhắc nhở LTM thường được sử dụng để dạy các loại kỹ năng này là bằng lời nói gián tiếp, bằng lời nói trực tiếp, cử chỉ và dấu nhắc vật lý, để tăng tính xâm nhập (Cooper, Heron & Heward, 2007; Davis-Temple, Jung & Sainato, 2014; Libby, Weiss, Bancroft & Ahearn, 2008). Ví dụ, khi nhà lãnh đạo nói màu xanh lá cây, một lời nhắc bằng lời nói gián tiếp có thể là Kiếm Bạn nên làm gì bây giờ? trong khi một lời nhắc bằng lời nói trực tiếp sẽ nói, thì Run Run. Một ví dụ về nhắc nhở cử chỉ cho tình huống này sẽ là một cử chỉ tay cho thấy đứa trẻ di chuyển theo một hướng nhất định trong khi một dấu nhắc vật lý sẽ là giữ cánh tay của trẻ và nhẹ nhàng đẩy bé về phía trước. Ngược lại, một hệ thống phân cấp nhắc nhở nhiều nhất (MTL) liên quan đến việc cung cấp lời nhắc xâm nhập nhất ban đầu. Dấu nhắc sau đó được làm mờ dần để tạo điều kiện cho hiệu suất độc lập. Sử dụng ví dụ trước, chiến lược nhắc MTL sẽ bắt đầu trước bằng dấu nhắc vật lý và sau đó mờ dần thành dấu nhắc cử chỉ, lời nói trực tiếp, lời nhắc bằng lời gián tiếp, và cuối cùng cho phép độc lập khi đứa trẻ thành công. Các kỹ thuật nhắc nhở được sử dụng nên được thiết kế riêng cho mỗi người học. Vì nhắc nhở LTM cho phép trẻ thử kỹ năng một cách độc lập trước tiên, nên nhắc nhở MTL nếu các lỗi (có thể phổ biến hơn với LTM) đã được tìm thấy để cản trở việc học của trẻ. LTM có thể được sử dụng cho trẻ em thể hiện kỹ năng tiếp thu nhanh chóng và quen thuộc với chiến lược thúc đẩy này (Libby, Weiss, Bancroft & Ahearn, 2008).
  • Củng cố tích cực– Cố gắng sử dụng các chất tăng cường tự nhiên càng nhiều càng tốt. Phóng đại biểu cảm và cảm xúc trên khuôn mặt, và tạo ra những tiếng động vui nhộn có thể là một phần của chính trò chơi để làm cho hoạt động trở nên thú vị hơn. Chẳng hạn, dừng lại trong Đèn đỏ có thể đi kèm với tư thế cơ thể cường điệu và nét mặt hài hước. Ngoài ra, nếu đứa trẻ quen thuộc với hệ thống mã thông báo, nó có thể được mở rộng cho trò chơi dưới dạng bảng điểm điểm Cameron, nơi ghi điểm của mọi người trong trò chơi. Người chiến thắng trong trò chơi sau đó có thể có cơ hội chọn hoạt động tiếp theo. Các chất tái tạo là kết quả tự nhiên của trò chơi được khuyến nghị đối với các vật phẩm phù hợp / vật phẩm hữu hình vì chúng có thể dễ dàng chuyển sang môi trường tự nhiên trong khi chơi với các đồng nghiệp đang phát triển điển hình (Stokes & Baer, 1977). Tối đa hóa việc sử dụng các hoạt động trong trò chơi có thể đóng vai trò củng cố sẽ thúc đẩy việc khái quát hóa. Học cách chơi một trò chơi trong một tình huống và có thể thực hiện nó một cách linh hoạt trong các tình huống tương tự nhưng khác nhau khác đòi hỏi các sự kiện trong trò chơi (dừng lại ở Red Red Light với âm thanh rít lên như một chiếc ô tô, nhảy và nói về Woo Woohoo. dòng kết thúc) để phục vụ như là chất tăng cường thay vì sử dụng các mặt hàng ăn được hoặc hữu hình có thể không có sẵn ở mọi nơi.
  • Xâu chuỗi– Trong bối cảnh các trò chơi đơn giản với một chuỗi trò chơi nhất quán, có thể dự đoán được, chẳng hạn như trộm Hi-Ho-Cherry-O tựa hoặc của Candy Candy Land, trò chơi có thể được chia thành một loạt các bước đơn giản (phân tích nhiệm vụ). Dạy từng bước một để thành thạo trước khi giới thiệu các bước khác có thể đơn giản hóa trò chơi cho trẻ. Chẳng hạn, trong trò chơi Candy Land, ban đầu con trai bạn chỉ được yêu cầu nhận thẻ và dán nhãn màu, trong khi phụ huynh hoặc giáo viên giúp nó hoàn thành tất cả các bước bổ sung trong lượt của mình (ví dụ: tìm mảnh ghép của mình và di chuyển nó đến màu tương ứng). Sau thành công ở bước này, anh ta có thể được mong đợi nhận thẻ, dán nhãn màu và cũng di chuyển mảnh của mình trên bảng. Sau đó, nói với một đồng nghiệp để rẽ, chờ đợi đến lượt của mình,
  • Viết kịch bản– Chơi trò chơi cung cấp nhiều cơ hội để phát triển hoặc tăng các kỹ năng giao tiếp như bắt chước từ ngữ, đưa ra nhận xét (Đây là trò vui, Trò chơi lượt của bạn), thực hiện các yêu cầu (Trò chơi Trợ giúp) và bắt đầu giao tiếp (cách chơi trò chơi). Các can thiệp bằng kịch bản trực quan đã được chứng minh là có hiệu quả với trẻ tự kỷ, bao gồm cả những trẻ có ngôn ngữ tối thiểu (ví dụ: từ nói đơn, Krantz & McClannahan, 1998) và những trẻ có kỹ năng ngôn từ sâu rộng nhưng kỹ năng xã hội kém (Krantz & McClannahan, 1993). Các kịch bản thường được viết hoặc các cụm từ hoặc câu thích hợp bằng hình ảnh được trình bày trong khi chơi để gợi lên phản hồi. Ví dụ: một kịch bản trong trò chơi Đèn đỏ / Đèn xanh có thể đóng vai trò là lời nhắc cho những lời chào xã hội (Tiết Hi, chúng ta hãy chơi trò chơi), yêu cầu một lượt (Triệu của tôi trở thành người lãnh đạo chủ đề) và đưa ra nhận xét Tất cả đã dừng lại như tượng!

Đánh giá động lực – Làm thế nào để biết trẻ có hứng thú không?

Đo động lực của trẻ cho một hoạt động cũng quan trọng như biết cách dạy một trò chơi. Không quan tâm đến mức độ quan tâm của trẻ và chỉ tập trung vào quá trình này có thể cản trở khả năng chơi trò chơi của trẻ (Taylor et al., 2005). Sự thôi thúc quá lớn để dạy trẻ chơi theo tất cả các quy tắc của trò chơi ngay từ cơ hội đầu tiên có thể thực sự gây khó chịu cho trẻ (và phụ huynh hoặc giáo viên!) Và dẫn đến hành vi có vấn đề. Quan sát kỹ hơn có thể cho thấy hành vi có vấn đề xảy ra khi mối quan tâm của trẻ trong trò chơi bắt đầu suy yếu dần và dự kiến sẽ tiếp tục tham gia.

Thử thách này có thể được khắc phục bằng cách cân nhắc động lực và lựa chọn các trò chơi có các thành phần mà bạn biết trẻ thích. Điều này làm tăng khả năng người học sẽ thể hiện sự độc lập trong ít nhất một trong những hành vi chơi dự kiến trong trò chơi. Trò chơi Red Light / Green Light có thể hoạt động tốt cho trẻ em thích chạy hoặc ở ngoài trời; Simon Says có thể làm việc cho những đứa trẻ có tiết mục bắt chước tốt; Hangman có thể là động lực cho trẻ em thích thư; và các trò chơi bảng đơn giản như Tummy Ache / Pizza Pizza (Đồ chơi Orchard) có thể được yêu thích bởi những đứa trẻ thích kích thích thị giác và phù hợp.

Ngoài ra, đây là một số cách đo động lực trong trò chơi (Ward, 2011):

  • Mands / Requests – Có phải đứa trẻ đã yêu cầu trò chơi sau một vài lần tiếp xúc? Có phải anh ấy / cô ấy yêu cầu một lượt giữ các thẻ màu và nói rằng màu đỏ và màu xanh lá cây hay không?
  • Các sáng kiến – Anh ấy / cô ấy có thực hiện bất kỳ sáng kiến nào trong trò chơi không (ví dụ: yêu cầu một đối tác để dừng lại khi họ không làm như vậy)?
  • Phản hồi với các sáng kiến của đối tác – trẻ có phản ứng với các đối tác chơi không (ví dụ: tiến về phía trước khi đối tác yêu cầu anh ta làm như vậy)?
  • Ảnh hưởng – Trẻ có vẻ hạnh phúc? Anh ấy / cô ấy đang cười, nhảy, hay cười?
  • Hành động chơi độc lập – Đứa trẻ có chạy theo mình trong suốt thời gian xanh không? Hoặc quay trở lại vạch xuất phát ở cuối một vòng?

Nếu trò chơi đã được chia thành các bước có thể thực hiện được với sự củng cố thích hợp và trẻ vẫn không bắt đầu hoặc hiển thị các hành động chơi độc lập, đây là những dấu hiệu rõ ràng về động lực thấp trong trò chơi, điều này cũng có thể do khó khăn trong nhiệm vụ. Nếu tình huống như vậy vẫn còn, tốt nhất là chọn một trò chơi khác. Xác định một đứa trẻ không quan tâm và biết khi nào nên dừng lại, hoặc sửa đổi một trò chơi theo cách có thể tăng cường động lực, có thể tạo điều kiện thành công.

Động lực có thể là thoáng qua: những gì vui ngày hôm qua có thể không vui ngày hôm nay. Nhưng chủ động về việc đo lường các biến thể này là điều nên kéo dài.

Tóm lược

Chúng tôi đã học được nhiều cách hiệu quả để dạy các trò chơi trong những năm qua (Jung, 2013; Krantz & McClannahan, 1998; Maurice, Green & Luce, 1996; Stahmer & Schreibman, 1992). Vì chơi trò chơi là một hoạt động quan trọng ở trẻ em đang phát triển, nên các hoạt động chơi là cơ hội để trẻ mắc ASD học các hành vi xã hội phù hợp (Davis-Temple, Jung & Sainato, 2014). Bất kể mục tiêu nào liên quan đến mỗi trò chơi, việc thêm vào đó là một trong số chúng, và xác định và giám sát các biện pháp hưởng thụ có thể quan sát được, có thể là chìa khóa để hướng dẫn trò chơi thành công. Được định hướng theo quy trình và cho trẻ em của chúng tôi thấy rằng các trò chơi có thể thú vị quan trọng hơn là chơi trò chơi đúng cách.

Người giới thiệu

Baker, MJ, Koegel, R., & Koegel, L. (1998). Tăng hành vi xã hội của trẻ nhỏ mắc chứng tự kỷ bằng cách sử dụng các hành vi ám ảnh của chúng. Tạp chí của Hiệp hội những người bị tàn tật nặng, 23, 300-308.

Ngăm đen, J. (1975). Từ giao tiếp đến ngôn ngữ: Một quan điểm tâm lý. Nhận thức, 3, 255-287.

Cooper, JO, Heron, TE, & Heward, WL (2007). Phân tích hành vi ứng dụng (tái bản lần 2). Thượng yên sông, NJ: Pearson.

Davis-Temple, J., Jung, S., & Sainato, DM (2014). Dạy trẻ nhỏ có nhu cầu đặc biệt và các bạn cùng trang lứa chơi các trò chơi cờ bàn: Tác động của quy trình ít nhất đến hầu hết nhanh chóng để tăng hiệu suất độc lập. Phân tích hành vi trong thực tiễn, 7 (1), 21 trận30.

Jung, S., & Sainato, DM (2013). Dạy kỹ năng chơi cho trẻ tự kỷ. Tạp chí khuyết tật trí tuệ và phát triển, 38 (1), 74-90.

Koegel, R., Fredeen, R., Kim, S., Danial, J., Rubinstein, D., & Koegel, L. (2012). Sử dụng lợi ích kiên trì để cải thiện sự tương tác giữa thanh thiếu niên mắc chứng tự kỷ và các đồng nghiệp điển hình của họ trong môi trường học đường. Tạp chí can thiệp hành vi tích cực, 14 (3), 133 Từ141.

Krantz, PJ, & McClannahan, LE (1993). Dạy trẻ tự kỷ bắt đầu với các bạn đồng trang lứa: Tác động của thủ tục làm mờ kịch bản. Tạp chí phân tích hành vi ứng dụng, 26 (1), 121 Tai132.

Krantz, PJ, & McClannahan, LE (1998). Kỹ năng tương tác xã hội cho trẻ tự kỷ: Một thủ tục mờ dần kịch bản cho người đọc bắt đầu. Tạp chí phân tích hành vi ứng dụng, 31 (2), 191 Từ 202.

Libby, ME, Weiss, JS, Bancroft, S., & Ahearn, WH (2008). Một so sánh từ hầu hết đến ít nhất và ít nhất đến nhanh nhất về việc đạt được các kỹ năng chơi đơn độc. Phân tích hành vi trong thực tiễn, 1 (1), 37 trận43.

Lifter, K., Mason, EJ, & Barton EE (2012). Chơi cho trẻ em: Nơi chúng tôi đã đến và nơi chúng tôi có thể đi. Tạp chí Can thiệp sớm, 33 , 281 Phản297.

Malone, DM, & Langone, J. (1999). Dạy kỹ năng chơi liên quan đến đối tượng cho trẻ mầm non có mối quan tâm phát triển. Tạp chí quốc tế về người khuyết tật, phát triển và giáo dục, 46 , 325-336.

Maurice, C., Green, G., & Luce, SC (1996). Can thiệp hành vi cho trẻ nhỏ mắc chứng tự kỷ: Cẩm nang dành cho cha mẹ và các chuyên gia. Austin, TX, US: PRO-ED.

Stahmer, AC, Akshoomoff, N., & Cickyham, AB (2011). Bao gồm cho trẻ mới biết đi với rối loạn phổ tự kỷ: Mười năm đầu tiên của một chương trình cộng đồng. Tự kỷ: Tạp chí Nghiên cứu và Thực hành Quốc tế, 15 (5), 625 Tắt641.

Stahmer, AC, & Schreibman, L. (1992). Dạy trẻ tự kỷ thích hợp chơi trong môi trường không có giám sát bằng cách sử dụng gói điều trị tự quản lý. Tạp chí phân tích hành vi ứng dụng, 25 (2), 447 khí459.

Stokes, TF, & Baer, DM (1977). Một công nghệ tiềm ẩn của sự khái quát. Tạp chí phân tích hành vi ứng dụng, 10 (2), 349 mộc367.

Taylor, BA, Hoch, H., Potter, B., Rodriguez, A., Spinnato, D., & Kalaigian, M. (2005). Thao tác thành lập các hoạt động để thúc đẩy khởi xướng đối với đồng nghiệp ở trẻ tự kỷ. Nghiên cứu về khuyết tật phát triển, 26 , 385-92.

Phường, S. (2011). Những gì bạn cần biết về động lực và các trò chơi giảng dạy: Một phân tích chuyên sâu. Lulu.

Dầu cần sa Rick Simpson là gì – và bạn làm nó như thế nào?

Rick Simpson đã trở thành một huyền thoại trong lĩnh vực cần sa. Nhà hoạt động cần sa y tế Canada đã nổi tiếng vì đã tạo ra Rick Simpson Oil (RSO), một sản phẩm dầu cỏ cực kỳ mạnh. Nó khác với các loại dầu khác trên thị trường vào thời điểm đó do hàm lượng THC khổng lồ của nó.

Vào thời điểm đó, dầu CBD chưa thịnh hành và các sản phẩm cô đặc vẫn chưa có được sự chú ý chính mà họ thích ngày nay. Có lẽ tuyên bố lớn nhất được đưa ra bởi những người đề xuất RSO là nó có thể giúp giảm bớt các triệu chứng ung thư. Thật không may, những tuyên bố này vẫn không có gì nhiều hơn tuyên bố. Không có bằng chứng lâm sàng đáng kể nào hỗ trợ việc sử dụng Dầu Rick Simpson cho bệnh ung thư.

Thật thú vị khi lưu ý rằng Simpson đã không tìm cách kiếm lợi nhuận từ sáng tạo của mình. Thay vào đó, anh ấy đã giúp điều trị cho hàng ngàn người và về cơ bản đã đưa dầu của anh ấy cho những người cần nó.

Simpson, người Canada, đã bị chính quyền làm phiền rất nhiều, nhưng anh ta không bao giờ từ bỏ nhiệm vụ giúp đỡ người khác. Bây giờ cần sa là hợp pháp liên bang ở Canada, Simpson và những người theo ông lên phía bắc đã bớt sợ cảnh sát. Trong bài viết này, chúng tôi xem xét người đàn ông đằng sau huyền thoại – cũng như mọi thứ bạn cần biết về Rick Simpson Oil.

Rick Simpson là ai?

* Hãy ghi nhớ các tiểu sử sau đây về Rick Simpson dựa trên các giai thoại và câu chuyện có thể truy cập rộng rãi. WayofLeaf không hỗ trợ cũng không phủ nhận việc sử dụng dầu RSO để điều trị ung thư hoặc bất kỳ tình trạng y tế nào khác.

Rick Simpson đã không tìm kiếm sự nổi tiếng, cũng không có vẻ đặc biệt là anh ta sẽ tìm thấy sự nổi tiếng. Anh ta là một kỹ sư chăm chỉ, không có khát vọng rõ ràng để trở thành đứa trẻ áp phích cho dầu cần sa. Sau đó vào năm 1997, một cái gì đó đã xảy ra đã thay đổi quá trình của cuộc đời anh.

Một ngày nọ, anh ta đang phủ amiăng lên các ống nồi hơi của bệnh viện bằng băng keo. Sử dụng một loại keo khí dung mạnh trong các phòng thông gió kém dẫn đến việc anh ta rơi xuống thang và đập đầu. Sau đó anh được đưa đi cấp cứu. Sau vài giờ chóng mặt, các bác sĩ đã đưa anh về nhà nghỉ ngơi.

Hy vọng đó là sự cố một lần, anh ta quay trở lại làm việc, nhưng cơn chóng mặt quay trở lại, và một lần nữa anh ta bị buộc quay trở lại ER. Các tập phim đã trở nên thường xuyên hơn và cũng để lại cho anh ta một tiếng chuông khó chịu trong tai (được gọi là ù tai).

Các phép thuật chóng mặt và ù tai tiếp tục trong hơn một năm sau vụ việc. Simpson đã nhận được thuốc theo toa, nhưng nó không chỉ không giúp ích cho tình trạng của anh ta, mà còn làm cho các triệu chứng nhất định trở nên tồi tệ hơn. Một ngày nọ, Rick nhìn thấy một bộ phim tài liệu phác thảo những lợi ích tiềm năng của cần sa .

Tìm kiếm giải pháp thay thế

Háo hức muốn thử một cái gì đó mới vì y học cổ truyền không hoạt động, Rick đã hỏi bác sĩ về cần sa y tế nhưng đã bị bắn hạ. Anh ta đã mạo hiểm cơn thịnh nộ của pháp luật bằng cách lấy cỏ dại. Ngay sau đó, anh đã trải qua một sự cải thiện trong các triệu chứng của mình. Tuy nhiên, niềm vui của anh là ngắn ngủi.

Năm 2003, Simpson phát hiện ra ba vết sưng đáng ngại trên cánh tay của mình. Rick đã đi đến bác sĩ, người đã thực hiện sinh thiết trên mô. Thật không may, những nghi ngờ của bác sĩ đã được xác nhận: Rick Simpson có một dạng ung thư da được gọi là ung thư biểu mô tế bào đáy. Thay vì dựa vào y học cổ truyền, một lần nữa anh lại đi theo con đường cần sa.

Nhân dịp này, quyết định của Simpson bị ảnh hưởng bởi một nghiên cứu cũ năm 1975 về hoạt động chống ung thư của cannabinoids . Các nhà nghiên cứu trong nghiên cứu đã phát hiện ra rằng cannabinoids delta-9 THC, delta-8 THC và CBN, làm chậm sự tăng trưởng khối u adenocarcinoma phổi ở chuột ở chuột. Dựa trên thông tin này, Rick đã bôi dầu cần sa mạnh vào một miếng băng mà anh ta đặt trên da gà. Anh ta rời khỏi băng trong bốn ngày.

Khi anh tháo băng ra, anh sững sờ trước những gì anh nhìn thấy. Sự phát triển ung thư đã biến mất. Trong khi bác sĩ của anh ta hoài nghi, không có sự quay trở lại với Rick Simpson; bây giờ ông đã bị thuyết phục 100% rằng cần sa có khả năng chữa bệnh.

Rick Simpson và vòi rồng chữa bệnh bằng dầu cần sa của anh ấy

Từ thời điểm đó trở đi, Rick bắt đầu trồng cần sa tại nhà và sử dụng nó để tạo ra dầu cô đặc cần sa hiện được gọi là Dầu Rick Simpson . Thay vì lợi dụng mọi người, anh chọn cách tặng nó miễn phí cho những người có nhu cầu thực sự. Một số ước tính cho thấy Rick đã sử dụng dầu của mình để giúp đỡ hơn 5.000 người.

Mặc dù Canada đã bắt đầu một chương trình cần sa y tế vào năm 2001, nhưng nó chỉ cung cấp cho bệnh nhân quyền truy cập vào cỏ dại trong nhà hoặc bán trực tiếp từ Bộ Y tế Canada. Như vậy, những gì Rick đang làm đã thu hút sự chú ý của chính quyền, những người đột kích nhà của anh ta trong nhiều dịp. Cảnh sát Hoàng gia Canada Mounted đã phá hủy ít nhất 2.600 nhà máy của ông. Tuy nhiên, anh từ chối cúi đầu và tiếp tục sứ mệnh xứng đáng của mình.

Dầu CBD so với dầu Rick Simpson

Về bản chất, dầu RSO thực sự là một loại dầu cần sa khá thô, chưa tinh chế (nhưng rất mạnh) được chiết xuất bằng cách sử dụng ethanol . Nó chứa khoảng 50-60% THC cùng với nhiều cannabinoids khác. Nói cách khác, nó là một loại dầu cần sa toàn phổ rất mạnh.

Những ngày này, dầu CBD đang đạt được rất nhiều lực kéo như là một giảm bớt tiềm năng của các triệu chứng của tình trạng y tế. RSO khá khác biệt với dầu CBD ở chỗ nó chứa hàm lượng THC cao hơn nhiều.

Hầu hết dầu CBD hiện có đến từ cây gai dầu và chứa ít hơn 0,3% THC. Nhiều công ty đã tiếp thị nó như là ‘ chữa bệnh mà không cần cao ‘. Trên thực tế, CBD thực sự là một loại thuốc theo toa đã được phê duyệt (dưới tên Epidiolex) cho hai dạng động kinh trẻ em hiếm gặp. RSO, mặt khác, sẽ giúp bạn cao nếu bạn sử dụng đủ. Và tất nhiên, nó vẫn bất hợp pháp ở một số tiểu bang.

Ngoài ra, xin lưu ý rằng THC có tác dụng tâm sinh lý và bạn có thể nhạy cảm với nó hơn những người khác. THC liều cao có thể dẫn đến các tác dụng phụ sau:

  • Mất phương hướng
  • Ảo giác
  • Các cơn hoảng loạn
  • Sự lo ngại
  • Chứng hoang tưởng
  • Chóng mặt
  • Trí nhớ kém
  • Khô mắt
  • Huyết áp thấp
  • Mất ngủ
  • Cáu gắt

Dầu Rick Simpson có hợp pháp không?

Dầu RSO là một thuật ngữ chung cho dầu cần sa đơn giản được sản xuất / chiết xuất bằng một kỹ thuật nhất định. Nói cách khác, đó không phải là một sản phẩm của người Viking mà bạn đi và mua tại quầy pha chế cần sa.

Như vậy, không có câu trả lời rõ ràng cho câu hỏi ‘là Rick Simpson Oil hợp pháp.’ Nó phụ thuộc vào nơi bạn sống và cũng dựa trên luật pháp cụ thể của tiểu bang của bạn. Nếu bạn sống ở một tiểu bang nơi cần sa là hợp pháp về mặt giải trí hoặc y tế và nếu bạn đáp ứng các tiêu chí thích hợp để sở hữu / sử dụng cần sa (ví dụ: nếu bạn 21 tuổi trở lên ở trạng thái hợp pháp giải trí hoặc nếu bạn có thẻ MMJ hợp lệ ở trạng thái hợp pháp về mặt y tế)  nếu việc trồng cần sa trong tiểu bang của bạn là hợp pháp, bạn sẽ có thể sản xuất dầu RSO một cách hợp pháp tại nhà riêng của mình.

Với suy nghĩ này, hãy nhớ rằng mỗi tiểu bang có các quy tắc và quy định riêng liên quan đến canh tác tại nhà . Bạn có thể thấy rằng việc mua một loại dầu cần sa tập trung tương tự như RSO trong một trạm phân phối được cấp phép ở tiểu bang của bạn là hợp pháp , nhưng việc mua cỏ dại và tự sản xuất RSO là bất hợp pháp . Vui lòng tham khảo luật cần sa cụ thể của tiểu bang của bạn.

Ngay cả ở những quốc gia hợp pháp để trồng cần sa của riêng bạn và / hoặc sở hữu chiết xuất dầu cần sa, thường có những giới hạn về số lượng dầu người ta có thể sở hữu. Ví dụ, ở California, bạn được phép sở hữu tối đa 8 gram cần sa cô đặc. Một lần nữa, hãy chắc chắn và nghiên cứu luật pháp tiểu bang của bạn về vấn đề này.

Cách sử dụng dầu Rick Simpson

Trước hết, chúng tôi khuyên bạn nên thảo luận về việc sử dụng RSO tiềm năng của bạn với bác sĩ trước khi tiếp tục. Chúng tôi KHÔNG đưa ra bất kỳ tuyên bố nào về hiệu quả của Dầu Rick Simpson . Điều đó đang được nói, chính Simpson đã vạch ra một lịch trình dùng thuốc cụ thể liên quan đến tổng lượng tiêu thụ 60 gram dầu trong 12 tuần. Bạn bắt đầu từ từ và dần dần xây dựng khả năng chịu đựng của mình như sau:

  • Tuần 1: Bắt đầu bằng cách uống dầu RSO ba lần một ngày (khoảng 8 giờ một lần). Về liều lượng, một trợ giúp trực quan tốt là tưởng tượng một nửa hạt gạo; đó là về kích thước của mỗi liều ba lần mỗi ngày.
  • Tuần 2 V5: Đôi liều một tuần bốn ngày một lần, duy trì cùng một lịch trình tiêu thụ ba liều RSO mỗi ngày. Cuối cùng, mục tiêu là đạt được liều RSO đầy đủ một gram mỗi ngày.
  • Tuần 6, 12: Cuối tuần thứ 5 hoặc đầu tuần thứ 6, bạn nên sử dụng một gram đầy đủ mỗi ngày. Bạn tiếp tục dùng dầu ba lần một ngày cho đến khi bạn tiêu thụ toàn bộ 60 gram. Cuối cùng, người tiêu dùng sẽ mất khoảng 8-9 hạt gạo cỡ nhỏ cứ sau 8 giờ.

RSO rất mạnh, và hương vị có thể khó chịu. Bạn có thể trộn nó với các thực phẩm khác để giúp giảm tác động của hương vị. Xin đừng nhúng RSO, vì cannabinoids được chiết xuất thông qua ethanol hoặc dung môi khác. Một số người dùng báo cáo cảm thấy buồn ngủ trong vài tuần đầu tiên. Có khả năng những tập phim này sẽ giảm đi khi mức độ chịu đựng của bạn tăng lên.

Đến tuần thứ 13, bạn có thể tiếp tục sử dụng dầu nhưng cắt giảm lượng ăn vào.

Sự khác biệt giữa nghiên cứu y học và dầu RSO

Dầu RSO thật được làm từ cần sa, mặc dù bạn cũng có thể sử dụng cây gai dầu. Tuy nhiên, hãy nhớ rằng RSO được làm từ cần sa sẽ không hợp pháp ở tất cả các bang (xem ở trên).

Và tất nhiên, FDA không công nhận bất kỳ lợi ích sức khỏe có chủ đích / giai thoại nào của dầu RSO. Nó đủ khó để các nhà nghiên cứu nghiên cứu cần sa, chứ đừng nói đến một chiết xuất tự chế mã mạnh mẽ như RSO. Nói một cách đơn giản, không có bằng chứng cứng nào liên quan cụ thể đến lợi ích y tế của Rick Simpson Oil.

Tuy nhiên, có rất nhiều nghiên cứu về tác dụng y tế của THC và cần sa nói chung. Đáng để xem xét một vài nghiên cứu có liên quan nhất.

Một nghiên cứu của Scott và cộng sự, chẳng hạn, được công bố trên Therapeutics phân tử năm 2014, cho thấy sự kết hợp giữa CBD và THC đã tăng cường hiệu quả của xạ trị ở loài gặm nhấm.

Một nghiên cứu trường hợp hấp dẫn khác của Singh và Bali, được công bố trên Case Báo cáo về Ung thư , đã xem xét điều trị chiết xuất cần sa ở một bé gái 14 tuổi bị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL). Theo các nhà nghiên cứu, mặc dù không tiêu chuẩn hóa các loại thuốc (tức là chiết xuất cần sa), họ đã tạo ra một phản ứng có khả năng cứu sống – cụ thể là sự sụt giảm số lượng tế bào bệnh bạch cầu.

Một đánh giá bổ sung năm 2019 của Sharafi, He và Nikfarjam đã xem xét việc sử dụng cannabinoids tiềm năng để điều trị ung thư tuyến tụy. Dựa trên nghiên cứu trước đây, các tác giả đã tuyên bố rằng chiết xuất cannabinoid có thể có đặc tính chống ung thư. Sau đó, họ kết luận rằng cannabinoids có thể là một thuốc bổ trợ hiệu quả (điều trị bổ sung) để giúp giảm tác dụng phụ của một số hình thức điều trị ung thư tuyến tụy.

Tuy nhiên, tất cả trong tất cả, vẫn còn thiếu thông tin lâm sàng về liều lượng và công thức cần sa y tế hiệu quả. Ngoài ra còn thiếu thông tin về hành động sinh lý chính xác của THC và các cannabinoids khác.

Cách làm dầu Rick Simpson

Nếu bạn sống ở một tiểu bang nơi cần sa là bất hợp pháp, đừng tiến hành các bước sau về cách tạo ra dầu RSO. Biết luật pháp của tiểu bang mà bạn sống và chắc chắn tuân thủ chúng mọi lúc.

Ngoài ra, hãy cảnh giác với bất kỳ nhà cung cấp trực tuyến nào tuyên bố có Rick Simpson Oil để bán trực tuyến. Hãy nhớ rằng, bản thân Simpson không liên kết với bất kỳ sản phẩm nào trong số này. Nói cách khác, không có gì để nói những gì có thể có trong dầu!

dầu cần sa simpson

Trong mọi trường hợp, nếu bạn cảm thấy thoải mái khi sử dụng dung môi để chiết xuất cannabinoids từ cần sa – và sẵn sàng tuân theo các quy trình an toàn chính xác và tuân thủ tất cả các luật của tiểu bang, địa phương, khu vực và liên bang , đây là cách tạo RSO.

Thành phần

  • Khoảng một pound cần sa khô. Simpson khuyên nên sử dụng một chủng indica .
  • Hai gallon dung môi. Rượu Isopropyl 99% được sử dụng rộng rãi nhất, nhưng bạn có thể thử ethanol hoặc butan – hãy cẩn thận!
  • Một thùng 5 gallon & một bát lớn, sâu.
  • Một miếng vải và một cái thìa gỗ.
  • Một nồi cơm điện.

Các bước dầu Rick Simpson

  1. Đặt vật liệu cần sa khô của bạn vào thùng và đổ dung môi lên trên cho đến khi nó được bao phủ. Trong khi đổ, khuấy và nghiền cần sa. Khuấy khoảng 3 phút, cho phép THC hòa tan vào dung môi. Quá trình này sẽ hòa tan tới 80% THC có sẵn vào dung môi.
  2. Xả dung môi từ hỗn hợp vào bát của bạn bằng cách sử dụng miếng vải mỏng.
  3. Đặt hỗn hợp trở lại trong xô và thêm dung môi. Khuấy thêm 3 phút nữa. Để ráo một lần nữa vào cùng một bát và loại bỏ hỗn hợp còn lại.
  4. Chuyển dung môi của bạn vào nồi cơm điện cho đến khi đầy khoảng ba phần tư và bật nồi cơm điện của bạn. (Đừng để hỗn hợp dung môi của bạn nóng trên 300 độ F, nếu không, nó sẽ trở nên không sử dụng được.)
  5. Nồi cơm điện nên duy trì nhiệt độ ổn định, cho phép khử carboxyl . Giữ nhiệt độ trong khoảng 210- 230 độ F để khử cỏ đúng cách.
  6. Khi nồi cơm nóng lên và dung môi bay hơi, thêm hỗn hợp.

Khi dung môi đã bay hơi hoàn toàn, đặt dầu vào ống tiêm để dễ sử dụng. RSO dày, vì vậy nếu bạn cảm thấy khó khăn để vắt nó ra, hãy đặt ống tiêm dưới nước rất nóng để làm cho hỗn hợp bớt đặc hơn và dễ phân phối hơn.

Những suy nghĩ cuối cùng về dầu của Rick Simpson

RSO có nguồn gốc vì người tạo ra nó đã sử dụng dầu cô đặc cần sa cho bệnh ung thư da của mình. Ông tuyên bố dầu đã loại bỏ căn bệnh ung thư của ông trong vòng bốn ngày. Như chúng tôi đã nhấn mạnh, tuy nhiên, đây vẫn không có gì khác hơn là tuyên bố giai thoại. Trên thực tế, hầu hết các bác sĩ có thể sẽ từ chối tín dụng một cách trắng trợn dầu cần sa là lý do cho sự biến mất của sự phát triển ung thư của Simpson.

Nghiên cứu về cần sa vẫn còn ở giai đoạn sơ khai. Do đó, sẽ là không khôn ngoan khi đưa ra tuyên bố về hiệu quả của nó đối với bất kỳ tình trạng y tế nào – huống chi là một bệnh nghiêm trọng như ung thư.

Điều đó nói rằng, có những nghiên cứu (một số trong đó chúng tôi thảo luận ở trên) cho thấy cannabinoids có thể có tác dụng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư và tác động mạ điện đối với cái chết tế bào được lập trình của một số tế bào ung thư. Trên thực tế, Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ liệt kê CBD (một cannabinoid) là có hoạt tính chống tăng sinh, chống ung thư, chống hóa chất, chống angiogen và pro-apoptotic.

Nói chung, nếu bạn là một bệnh nhân ung thư hoặc bị một tình trạng y tế khác không phản ứng tích cực với thuốc truyền thống, việc bạn trở nên tuyệt vọng với một giải pháp là điều tự nhiên. Bất kể, xin hãy cảnh giác khi chấp nhận một cách mù quáng bất kỳ và tất cả thông tin có sẵn trên mạng là sự thật. Cũng có thể câu chuyện về Rick Simpson và giai thoại về dầu RSO của anh đối với bệnh ung thư là có thật. Tuy nhiên, đơn giản là không có dữ liệu lâm sàng xác nhận nó.

Và cuối cùng, nếu bạn quyết định dùng Rick Simpson Oil, hãy đảm bảo rằng đó là hợp pháp ở tiểu bang và / hoặc thành phố của bạn. Ngoài ra, vì RSO cực kỳ mạnh, hãy bắt đầu với một liều rất nhỏ để đánh giá khả năng chịu đựng của bạn trước khi tăng khi cần thiết.

Bạn có thể mong đợi hiệu ứng tâm sinh lý khi tiêu thụ dầu RSO. Như vậy, bạn có thể mong đợi các tác dụng phụ có thể liên quan đến THC như buồn ngủ, đỏ mắt, lo lắng và hoang tưởng. Nếu bạn đã làm hoặc sử dụng Rick Simpson Oil trong quá khứ, hãy chắc chắn và cho chúng tôi (cũng như cộng đồng cần sa lớn hơn) biết bạn nghĩ gì về nó bằng cách để lại nhận xét bên dưới.

Sự kết hợp của Cannabidiol và Δ 9 -Tetrahydrocannabinol tăng cường hiệu quả chống ung thư của bức xạ trong mô hình Glioma Murine chỉnh hình

Kinda A. Scott , Angus G. Dalgleish và Wai M. LiuDOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0402

  • Bài báo
  • Thông tin & số liệu
  •  PDF

trừu tượng

Bệnh u thần kinh đệm cấp độ cao là một trong những bệnh ung thư ác tính nhất ở người trưởng thành và tỷ lệ sống sót lâu dài rất thấp do các phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh u thần kinh đệm vẫn không thành công. Cannabinoids đã được chứng minh là đặc biệt ức chế sự tăng trưởng của u thần kinh đệm cũng như vô hiệu hóa các quá trình gây ung thư như sự hình thành mạch. Trong nỗ lực cải thiện kết quả điều trị, chúng tôi đã điều tra hiệu quả của Δ 9-tetrahydrocannabinol (THC) và cannabidiol (CBD) cả đơn độc và kết hợp với xạ trị trong một số dòng tế bào u thần kinh đệm (T98G, U87MG và GL261). Cannabinoids đã được sử dụng ở hai dạng, tinh khiết (P) và như một chất ma túy thực vật (BDS). Kết quả đã chứng minh giảm thời gian sống và phụ thuộc vào khả năng sống của tế bào với mỗi cannabinoid và cho rằng THC-BDS hiệu quả hơn THC-P, trong khi đó, ngược lại, CBD-P hiệu quả hơn CBD-BDS. Phân tích hiệu ứng trung bình cho thấy tất cả các kết hợp là siêu tăng [Chỉ số kết hợp 48 giờ (CI) T98G tại FU 50, 0,77 vang1,09]. Tương tự, các tế bào tiền xử lý với THC-P và CBD-P cùng nhau trong 4 giờ trước khi chiếu xạ làm tăng độ nhạy của chúng khi so sánh với tiền xử lý với từng cannabinoid riêng lẻ. Sự gia tăng độ nhạy cảm phóng xạ có liên quan đến sự gia tăng các dấu hiệu của bệnh autophagy và apoptosis. Những kết quả in vitro này được mô tả lại trong mô hình murine orthotopic cho bệnh u thần kinh đệm, cho thấy giảm đáng kể khối lượng khối u khi cả hai cannabinoids được sử dụng với chiếu xạ (ngày 21: 5,5 ± 2,2 mm 3 so với 48,7 ± 24,9 mm 3 trong nhóm đối chứng; P<0,01). Kết hợp lại với nhau, dữ liệu của chúng tôi nhấn mạnh khả năng các cannabinoid này có thể giúp các tế bào u thần kinh đệm phản ứng tốt hơn với bức xạ ion hóa và gợi ý lợi ích lâm sàng tiềm năng cho bệnh nhân glioma bằng cách sử dụng hai phương thức điều trị này. Ung thư Mol Ther; 11313. © 2014 AACR .

Sử dụng tiềm năng của Cannabinoids trong điều trị ung thư tuyến tụy

Golnaz Sharafi , Hồng He , 1 và Mehrdad Nikfarjam *, 1Thông tin tác giả Thông tin bản quyền và giấy phép Tuyên bố miễn trừ trách nhiệmBài viết này đã được trích dẫn bởi các bài viết khác trong PMC.Đi đến:

trừu tượng

Bối cảnh: Chiết xuất Cannabinoid có thể có đặc tính chống ung thư, có thể cải thiện kết quả điều trị ung thư. Mục đích của tổng quan này là xác định công dụng tiềm năng của cannabinoids trong điều trị ung thư tuyến tụy.

Phương pháp: Một nghiên cứu tài liệu tập trung vào tác dụng sinh học của cannabinoids trong điều trị ung thư, tập trung vào ung thư tuyến tụy, đã được tiến hành. Các nghiên cứu in vitro và in vivo điều tra tác động của cannabinoids trong ung thư tuyến tụy đã được xác định và các cơ chế hoạt động tiềm năng đã được đánh giá.

Kết quả: Các thụ thể Cannabinol đã được xác định trong ung thư tuyến tụy với một số nghiên cứu cho thấy tác dụng chống đông máu và proapoptotic trong ống nghiệm . Các hoạt chất chính được tìm thấy trong cây cần sa là cannabidiol (CBD) và tetrahydrocannabinol (THC). Có tác dụng chủ yếu qua trung gian, nhưng không giới hạn ở thụ thể cannabinoid-1, thụ thể cannabinoid-2 và 55 con đường kết hợp với G-protein. Trong ống nghiệmCác nghiên cứu luôn chứng minh tác dụng ức chế tăng trưởng khối u với CBD, THC và các dẫn xuất tổng hợp. Hiệu quả điều trị phối hợp đã được thể hiện trong hai nghiên cứu với sự kết hợp giữa phối tử thụ thể CBD / tổng hợp cannabinoid và hóa trị liệu trong xenograft và mô hình ung thư tuyến tụy tự biến đổi gen. Tuy nhiên, cho đến nay, không có nghiên cứu lâm sàng nào cho thấy lợi ích điều trị ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy.

Kết luận: Cannabinoids có thể là một công cụ bổ trợ hiệu quả trong điều trị ung thư tuyến tụy. Dữ liệu về hiệu quả chống ung thư của các công thức cannabinoid khác nhau, liều điều trị, phương thức hành động chính xác và các nghiên cứu lâm sàng còn thiếu.Từ khóa: cannabidiol, cannabinoids, ung thư tuyến tụy, tetrahydrocannabinolĐi đến:

Giới thiệu

Ung thư tuyến tụy là nguyên nhân chính thứ tư gây tử vong do ung thư và có khả năng trở thành nguyên nhân chính thứ hai gây tử vong do ung thư sau ung thư phổi vào năm 2030, với nhu cầu cấp thiết để cải thiện kết quả điều trị. 1 , 2 Đã có sự quan tâm trong việc sử dụng cannabinoids để điều trị các tác dụng phụ liên quan đến hóa trị liệu như chứng đau lưng, thờ ơ và buồn nôn, nhưng việc sử dụng chúng như một tác nhân chống ung thư không được hỗ trợ tốt. 3 , 4 Cannabinoids có thể được phân loại thành endocannabinoids có nguồn gốc từ thực vật và các nhóm tổng hợp. 5

Cannabinoids có nguồn gốc từ thực vật phần lớn là sản phẩm của Cannabis sativa và Cannabis indica . 6 Có hơn 60 thực thể phytocannabinoid được tìm thấy trong chiết xuất cây cần sa, trong đó hiện có hai lợi ích lâm sàng chính: cannabidiol (CBD) và tetrahydrocannabinol (THC). 7 , 8Endocannabinoids là cannabinoids nội sinh bao gồm anandamide (AEA) và 2-arachidonoylglycerol (2-AG), tham gia vào một loạt các quá trình sinh lý và nhận thức. Một số hợp chất cannabinoid tổng hợp đã được sản xuất như dẫn xuất aminoalkyl indole WIN-55 bắt chước THC và JWH-133, một chất chủ vận thụ thể CB2 mạnh có tác dụng chống viêm. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng một số cannabinoids tổng hợp cũng có tác dụng chống ung thư và chống ung thư. 5 , 9 , 10Đi đến:

Phương pháp

Một nghiên cứu tài liệu về các nghiên cứu báo cáo về cannabinoids trong điều trị ung thư đã được thực hiện với trọng tâm là ung thư tuyến tụy. Một tìm kiếm điện tử đã được thực hiện trong PubMed, MEDLINE, EMBASE và Web of Science cho các bài báo được xuất bản từ tháng 11 năm 1961 đến tháng 9 năm 2018. Tài liệu tham khảo các tài liệu liên quan đã được xem xét để xác định các nghiên cứu bổ sung. Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã nghiên cứu tác động của cannabinoids trong ung thư tuyến tụy, bao gồm các cơ chế hoạt động và đường dẫn tín hiệu tiềm năng, đã được đánh giá.Đi đến:

Kết quả và thảo luận

Cây cần sa

Cannabinoids là các hợp chất được chiết xuất từ hai loại thực vật, C. sativa và C. indica . Cây cần sa chứa hơn 400 hợp chất hóa học, hơn 60 trong số đó là các thực thể phytocannabinoid, bao gồm delta-8-THC (d8-THC), cannabinol (CBN), cannabicyclol (CBL), cannabichromene (CBC), Mặc dù THC và CBD được công nhận là hai chất chính, THC, CBD và CBN chủ yếu được sử dụng trong các nghiên cứu khác nhau. 8 , 11 Vật13 Những cây này có thể được phân biệt bởi các đặc điểm vật lý của chúng, C. indica có cấu trúc cây ngắn và rậm với lá màu xanh đậm, trong khi C. sativa là một cây cao và gầy với vẻ ngoài màu xanh nhạt. 14 ,15

Cây C. sativa cũng được phân loại thành cây gai dầu công nghiệp và cây thuốc. Cây gai dầu được trồng để sản xuất chất xơ và dầu hạt, thức ăn chăn nuôi và cho giá trị dinh dưỡng cao. 6 Cả hai nhà máy chứa THC, nhưng cây thuốc thường có hàm lượng cao của THC được tập trung ở các tuyến nhựa cây. 16 Cây18 Cây gai dầu được biết là có chứa hàm lượng nhựa thấp, trong khi cây y tế có hàm lượng nhựa cao bao phủ ngọn và lá của hoa cái. Nồng độ THC trong ngọn hoa nhiều hơn đáng kể so với các bộ phận khác của cây. 16 , 17 , 19 Ngoài ra, các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ THC: CBD trong C. sativathường cao hơn C. indica . Do đó, hiệu ứng hưng phấn và thư giãn, sau khi sử dụng C. sativa , có khả năng lớn hơn so với C. indica . 15 , 16

Thụ thể Cannabinoid

Hệ thống opioid và cannabinoid nội sinh của cơ thể vẫn không thay đổi trong hơn 500 triệu năm đánh giá của con người. 17 Hệ thống cannabinoid nội sinh có chứa endocannabinoid, thụ thể cannabinoid, chất truyền tin thứ hai và các enzyme đồng hóa và dị hóa như hệ thống hydrolase axit béo (FAAH). 17 , 20 , 21 thụ thể Cannabinoid nằm trên màng tế bào là thành viên của họ thụ thể kết hợp G-protein (GPCR). 22 , 23 Cannabinoid thụ thể-1 (CB1) được tìm thấy ở mức độ vừa phải chủ yếu ở não và các mô thần kinh và ở mức độ thấp hơn trong hệ thống hô hấp, tiêu hóa và sinh sản và đường tiết niệu. 22 , 24Nó chủ yếu chịu trách nhiệm về tác động tâm lý của THC. 18 , 25

Cannabinoid thụ thể-2 (CB2) chủ yếu được tìm thấy trong các cơ quan ngoại vi, đặc biệt giàu tuyến ức, amidan và lách của hệ thống miễn dịch. Trình tự 9 , 26 , 27 CB2 xuất hiện được bảo tồn nhiều hơn giữa các loài so với thụ thể CB1. Hơn nữa, có một thụ thể cannabinoid giả định thứ ba của con người, thụ thể kết hợp G-protein 55 (GPR55). 21 nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào ác tính có thể thay đổi chức năng sinh lý của GPR55 và các GPCR khác để tăng cường sự phát triển và di căn của khối u. 28 , 29Các endocannabinoids, 2-AG và AEA, là một trong số các cannabinoids nội sinh chính kích thích CB1, CB2 và GPR55, và cũng hoạt động trên các kênh ion tiềm năng thụ thể thoáng qua, bao gồm cả vanilloid tiềm năng thụ thể thoáng qua (TRPV). 20 , 21 , 24

Có dữ liệu mới nổi về các thụ thể cannabinoid tiềm năng khác, nhưng cho đến nay, CB1, CB2 và GPR55 được coi là các mục tiêu cannabinoid chính. 30

THC và CBD và tác dụng của chúng đối với bệnh ung thư

THC chịu trách nhiệm cho hầu hết các tác động tâm lý của cần sa. 31 THC lần đầu tiên được phát hiện để ức chế sự phát triển của tế bào adenocarcinoma phổi in vitro và in vivo . 5 THC liên kết để kích hoạt thụ thể cannabinoid, chủ yếu là CB1 chứa ở nồng độ cao ở các vùng não cụ thể liên quan đến cảm xúc, suy nghĩ, nhận thức, trí nhớ và phối hợp. 32THC hoạt động giống như chất dẫn truyền thần kinh AEA được sản xuất trong cơ thể để điều chỉnh nhận thức về cơn đau, ăn uống và thói quen ngủ. Ngoại trừ trạng thái thư giãn ban đầu, nó có thể mang lại sự lo lắng, ảo tưởng, ảo giác và cảm xúc hạnh phúc. Tác dụng của nó bắt đầu ngay lập tức hoặc 30 phút sau khi tiêu thụ, tùy thuộc vào lộ trình quản trị. 33

CBD đề cập đến hợp chất cần sa chính với các đặc tính y tế mong muốn, không có tác dụng ném đá. 31 Việc phát hiện ra CBD là vào năm 1940, sớm hơn THC hơn 20 năm. 34 Nó mô phỏng các thụ thể cannabinoid (CB1 và CB2) một cách gián tiếp, 35 và cũng liên quan đến một số con đường thụ thể khác bao gồm nhưng không giới hạn ở TRPV1, GPR55 và các thụ thể kích hoạt proliferator kích hoạt peroxisome. 21 , 36 CBD đặc biệt làm tăng tính nhạy cảm của các tế bào khối u với các tế bào giết người được kích hoạt lymphokine, có thể dẫn đến ly giải tế bào. 37

Cần sa giàu CBD ít hoạt động tâm lý hơn những người giàu THC. Các chủng CBD chiếm ưu thế phù hợp hơn cho các ứng dụng trong việc làm giảm co thắt và đau, rối loạn tâm thần, lo âu, viêm và một số tình trạng khác, với tác dụng ít hơn trong việc thờ ơ và khả năng gây khó nuốt thấp hơn. 38 Nó có thể có giá trị trong điều trị trầm cảm và một số tác dụng phụ do điều trị ung thư. 39 Nhìn chung, CBD được ưa thích cho các ứng dụng y tế và có ít rủi ro về sức khỏe hơn so với THC và rất hữu ích trong việc phủ nhận một số tác dụng phụ của THC. 36 , 40

Cơ chế hoạt động

Các mô hình in vitro cho các loại ung thư khác nhau đã được sử dụng để làm sáng tỏ các cơ chế mà các cannabinoids và endocannabinoids này ảnh hưởng đến sự tăng sinh, di cư và apoptosis của các tế bào ung thư. 5 Các cơ chế ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào ung thư, di cư và apoptosis của cannabinoids rất phức tạp và có thể khác nhau giữa các loại ung thư. 41 Chỉ 43 Họ cũng có thể ức chế mạch máu khối u bằng cách thay đổi hình thái của mạch máu và giảm các yếu tố proangiogen mạch máu, bao gồm cả yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. 42 , 43

Cannabinoids kích thích sản xuất ceramide bằng cách kích hoạt enzyme ceramide synthase, 44 gây ra sự kích hoạt dòng chảy của dòng thác báo hiệu thông qua hệ thống kinase được điều hòa ngoại bào (ERK) dẫn đến bắt giữ chu kỳ tế bào và apoptosis. Khi các thụ thể CB1 và CB2 được kích hoạt, protein p8 điều hòa căng thẳng kiểm soát yếu tố phiên mã kích hoạt 4 (ATF-4), protein tương đồng C / EBP (CHOP) và biểu hiện tương đồng 3 (TRB3). Con đường truyền tín hiệu ceramide-ERK được kích hoạt để thúc đẩy quá trình apoptosis nội tại ty thể thông qua các cơ chế chưa được công nhận. 45 Việc tăng ceramide cũng có thể kích hoạt con đường protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen p38 dẫn đến apoptosis thông qua một số cơ chế. 10 , 42, 46

Kích hoạt thụ thể CB1 hoặc CB2 cũng có thể ức chế hoạt động của adenylyl cyclase và làm giảm mức độ cyclic adenosine monophosphate 47 và kích hoạt protein kinase A. Kết quả là làm giảm quá trình phiên mã gen gây ra apoptosis. 41 Kích hoạt thụ thể cannabinoid cũng có thể thúc đẩy sự sống của tế bào ung thư và ức chế quá trình tự hủy thông qua con đường PI3K / PKB, liên quan đến sự sống của tế bào. 48

Tác dụng của cannabinoids đối với ung thư tuyến tụy

Tác dụng của thụ thể cần sa

Các nghiên cứu cho thấy các thụ thể CB1 và CB2 được thể hiện trong các tế bào ung thư tuyến tụy và có mức mRNA rất thấp hoặc không thể phát hiện được trong các tế bào tuyến tụy bình thường. 49 Trong một nghiên cứu của Michalski và cộng sự, 49 tác dụng của cannabinoids trong các tế bào tuyến tụy đã được nghiên cứu, với việc xác định biểu hiện thụ thể cannabinoid trong một số dòng tế bào ung thư tuyến tụy ở người và sinh thiết ung thư tuyến tụy ở người. Những kết quả này chỉ ra rằng kích hoạt các thụ thể cannabinoid, đặc biệt là CB2, có thể gây ra apoptosis tế bào ung thư tuyến tụy mà không ảnh hưởng đến các tế bào tuyến tụy bình thường.

Michalski và cộng sự. cũng đánh giá các thụ thể cannabinoid cùng với các enzyme chuyển hóa endocannabinoid FAAH và monoacylglycerol lipase (MGLL) ở cả hai tế bào ung thư tuyến tụy bình thường (n: 10) từ các bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy đã cắt bỏ (n: 40). Nhuộm hóa mô miễn dịch cho thấy khả năng miễn dịch đối với FAAH và MGLL là thấp trong các tế bào tụy khỏe mạnh ở người, cũng như các đảo nhỏ và dây thần kinh khi so sánh với khả năng miễn dịch của FAAH và MGLL trong các mô ung thư tuyến tụy, mặc dù mức độ thấp của các enzyme này trong các tế bào ung thư tuyến tụy. thời gian tồn tại ngắn hơn.

Các dây thần kinh nội sọ rộng được tìm thấy là miễn dịch đối với FAAH và MGLL. Ngoài ra, có một mối tương quan giữa biểu hiện thụ thể CB1 thấp và thời gian sống kéo dài cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy. Biểu hiện thụ thể CB2 không tương quan với sự sống còn. Nồng độ endocannabinoids AEA và 2-AG trong huyết thanh của bệnh nhân có tế bào ung thư tuyến tụy so với nhóm chứng bình thường là tương tự nhau. 49

Nghiên cứu in vitro

Tác dụng gây độc tế bào của cần sa trong ống nghiệm xảy ra thông qua các cơ chế độc lập với thụ thể cannabinoid và các cơ chế độc lập với thụ thể cannabinoid. 50 , 51 Một nghiên cứu của Fogli et al. cho thấy sự liên kết của thụ thể cần sa bởi các chất chủ vận thụ thể tổng hợp, WIN-55,212-2 (CB1 và CB2), ACEA (CB1) và JWH-015 (CB2), gây ra cái chết đáng kể cho tế bào MiaPaCa-2. 52 Các tác giả cũng chứng minh rằng chất chủ vận đảo ngược CB1 (AM251) gây ra apoptosis và các gen phiên mã bị ảnh hưởng thông qua mạng báo hiệu JAK / STAT và MAPK trong các tế bào ung thư tuyến tụy MiaPaCa2, hoạt động thông qua các con đường độc lập với thụ thể CB1. 52 Ngoài ra, AM251 synergically tăng tác dụng chống ung thư của chất hóa trị pyrimidin analog, 5-fluorouracil.52

Tuy nhiên, có thể các tác nhân này có tác dụng chủ vận CB1 ở nồng độ cao hơn, phù hợp với các phát hiện được báo cáo cho phối tử tương tự về cấu trúc, SR141716A. 53 , 54

Các chất chủ vận chọn lọc CB1 và CB2, arachidonylcyclopropylamide (ACPA) và GW, đã ức chế sự tăng sinh và xâm lấn của các tế bào Panc1, tương ứng. 55 ACPA và GW thông qua kích hoạt thụ thể CB1 và CB2 đã kích thích 5 ‘adenosine monophosphate kích hoạt protein kinase thông qua một loại oxy phản ứng (ROS) phụ thuộc leo thang tỷ lệ AMP / ATP, gây ra sự tự động của tế bào và ức chế tăng trưởng tế bào. 55 , 56

Ceramide được tổng hợp bởi sự tổng hợp de novo đã được tìm thấy có liên quan đến quá trình apoptosis của các tế bào ung thư tuyến tụy gây ra bởi THC. 57 THC đã được chứng minh là làm giảm khả năng sống phụ thuộc vào liều của tế bào bằng cách gây chết tế bào apoptotic. 58 Protein p8 điều hòa căng thẳng có liên quan đến quá trình tự hủy của các tế bào ung thư tuyến tụy do THC gây ra. Protein này đã được chứng minh là tăng khi điều trị bằng ceramide và có tác dụng chống ung thư mạnh mẽ. 59 Có sự gia tăng nồng độ p8 mRNA trong các tế bào ung thư tuyến tụy MiaPaca2 được điều trị bằng THC, bị chặn bởi một chất đối kháng mạnh của CB2 (SR144528). Knockdown của p8 mRNA đã ngăn chặn apoptosis gây ra bởi THC trong các tế bào MiaPaCa2. 59

Hơn nữa, một số gen phụ thuộc p8, bao gồm gen liên quan đến stress nội mạc tử cung (ER) TRB3 (một gen gây căng thẳng ER mới), CHOP và ATF-4, đã được xác định và liên quan đến tín hiệu apoptotic. Các mRNA của TRB3, CHOP và ATF-4 đã được tăng lên ở mức độ tương tự như p8 bằng cách xử lý THC. 45 Hơn nữa, việc loại bỏ p8 mRNA đã ngăn chặn sự điều hòa của TRB3, CHOP và ATF-4. THC gây ra phản ứng apoptotic qua trung gian p8- và ceramide trong các tế bào ung thư tuyến tụy thông qua việc điều hòa lại các gen này. 45

Sự kết hợp của chất chủ vận thụ thể gemcitabine và cannabinoid trong điều trị ung thư tuyến tụy đã tăng cường sản xuất nội bào của ROS, dẫn đến tác dụng chống đông. Gemcitabine đã kích thích các mRNA của cả CB1 và CB2 thông qua cơ chế qua trung gian NF-κB. 60 Các chất ức chế yếu tố hạt nhân-kappaB (NF-B), MG12 và BAY, đã chặn sự gia tăng kích thích gemcitabine của CB1 hoặc CB2 mRNA, trong khi interleukin (IL) -1, một chất gây cảm ứng của NF-B, làm tăng biểu hiện của CB1 và CB2 . 60 Gemcitabine cũng đóng một vai trò trong stress ER và thuốc chống đông máu do cannabinoid gây ra. 60 Cannabinoid gây ra autophagy đã được tăng cường bởi gemcitabine thông qua cơ chế qua trung gian ROS. 60Ngoài ra, cannabinoids làm tăng đáng kể tác dụng apoptotic của gemcitabine. 60

Một nghiên cứu gần đây cho thấy thụ thể GPR55, được điều chỉnh bởi chất ức chế khối u p53, có thể có một vai trò quan trọng trong sự phát triển ung thư tuyến tụy, thông qua quy định chu kỳ tế bào và con đường truyền tín hiệu MAPK. 61 CBD liên kết với thụ thể GPR55 và chặn hoạt động của nó. Sự phát triển của tế bào, sự phát triển của chu kỳ tế bào và tín hiệu MAPK trong các dòng tế bào ung thư tuyến tụy ASPC1, HPAFII, BXPC3 và PANC1 đã bị ức chế khi điều trị bằng chất đối kháng GPR55 CID16020046 (CID) và CBD. Hơn nữa, sự tăng trưởng tế bào HPAFII và PANC1 đã giảm xuống mức độ lớn hơn với sự kết hợp của CBD và gemcitabine, so với chỉ điều trị một mình. 61 Nghiên cứu này đã chứng minh rằng tác dụng của gemcitabine đối với các tế bào ung thư tuyến tụy có thể được tăng cường nhờ ức chế GPR55.

Nghiên cứu in vivo

Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên các bệnh ung thư khác nhau đã chỉ ra rằng ngoại sinh tổng hợp, endo- và phytocannabinoids làm giảm sự hình thành mạch, tăng trưởng và di chuyển tế bào khối u và gây ra apoptosis trong tế bào ung thư. 9 , 62 Tác dụng chống ung thư của cannabinoids cũng đã được nghiên cứu trên các mô hình in vivo của ung thư tuyến tụy. Xenografted MiaPaca2 tăng trưởng khối u tụy đã bị ức chế bằng cách điều trị THC (15 mg / kg / ngày). 58 Sự tăng trưởng khối u tụy trong một mô hình chỉnh hình cũng bị ức chế bởi chất chủ vận thụ thể cannabinoid tổng hợp WIN55212,2. 49 WIN55212,2 cũng gây ra apoptosis trong các tế bào ung thư tuyến tụy thông qua khả năng kích hoạt TRB3, một loại protein proapoptotic chịu trách nhiệm cho apoptosis gây ra bởi stress ER.

WIN55212,2 làm tăng biểu hiện của các mục tiêu liên quan đến stress ER ở hạ lưu liên quan đến apoptosis trong ung thư tuyến tụy nhưng không phải trong các tế bào tụy khỏe mạnh, cho thấy cannabinoid kích thích chọn lọc apoptosis trong các tế bào ung thư tuyến tụy. 58

Lộ trình sử dụng cannabinoid có tác dụng đáng kể đối với dược động học, hoạt tính sinh học, sinh khả dụng và hiệu quả của thuốc. Cannabinoids không tan trong nước và không thể tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, cannabinoids bị thoái hóa một phần bởi các axit dạ dày; kết quả là, uống có thể không phải là con đường hiệu quả nhất để điều trị ung thư. 63 Đường hô hấp của cannabinoids kết hợp với vật liệu nano có thể hữu ích để nhắm mục tiêu ung thư phổi, nhưng hiệu quả trong điều trị các trang web khác ít chắc chắn hơn. Quản lý 64 Intratumor (IT) với liều thấp cannabinoids giúp tăng cường hiệu quả của thuốc. 4 , 65 , 66

Một nghiên cứu của Yasmin-Karim et al. tiết lộ rằng kết quả điều trị ung thư tuyến tụy vượt trội có thể đạt được bằng cách sử dụng kết hợp cannabinoids và xạ trị. 7 phát hiện tương tự đã được chứng minh trong mô hình ung thư u thần kinh đệm. 67 Khả năng sống sót được cải thiện cũng đã được chứng minh bằng cách sử dụng CNTT của cannabinoids vào cấy ghép dưới da cấy ghép PANC-02 ung thư tuyến tụy có kích thước tối đa 6 mm. 7 Hơn nữa, điều trị chuột Krasn, P53 và Cre bằng sự kết hợp CBD (100 mg / kg) bằng cách tiêm trong màng bụng hàng ngày (IP) và gemcitabine (100 mg / kg) bằng cách dùng IP mỗi 3 ngày, IP sau 80 ngày tuổi kéo dài sự sống của động vật nhiều hơn ba lần so với điều trị bằng xe hoặc gemcitabine đơn thuần. 61

Những phát hiện tương tự đã được chỉ ra trong một nghiên cứu của Donadelli và cộng sự, trong đó phối tử liên kết CB1 SR141716 (SR1) kết hợp với gemcitabine làm giảm sự phát triển khối u lớn hơn cả tác nhân. 60 Dựa trên kết quả tìm kiếm trong ống nghiệm của họ , các tác giả nhận thấy rằng sự gia tăng các con đường ROS và bệnh tự kỷ có thể giải thích các tác động hiệp đồng quan sát được trên cơ thể . 60 SR1 đã được sử dụng như một tác nhân chống lại và được coi là một chất chủ vận đảo ngược sở hữu hoạt động chủ vận ở nồng độ cao hơn. 53 Việc sử dụng SR1 như một tác nhân chống ung thư trong tình trạng lâm sàng, tuy nhiên, không rõ, như thuốc đã được rút khỏi thị trường trên toàn thế giới do tác dụng phụ thần kinh không thể chấp nhận.

Tác dụng của cần sa đối với tế bào sao tụy

Stroma tuyến tụy chứa các tế bào sao tụy (PSC), tế bào miễn dịch, các yếu tố thần kinh, ma trận ngoại bào và mạch máu. 68 Tương tác của PSC và tế bào ung thư giúp tăng cường sự xâm lấn của khối u, tăng trưởng, kháng hóa chất và ức chế miễn dịch. 69 PSC di chuyển đến các vị trí bị hư hỏng và gây ra sự khác biệt và sửa chữa mô thúc đẩy xơ hóa. 70 Kích hoạt thụ thể cannabinoid bằng WIN55212,2 làm giảm sự di chuyển của PSC có nguồn gốc từ viêm tụy mãn tính. 70 Việc giảm di cư này có thể liên quan đến việc giảm sản xuất ma trận ngoại bào và các cytokine gây viêm, bao gồm IL-6, MCP-1, fibronectin, collagen 1 và Actin cơ trơn. 70 , 71

Việc giảm di chuyển PSC bằng cách kích hoạt các thụ thể cannabinoid được theo sau bằng việc giảm nồng độ ma trận metallicoproteinase-2 (MMP-2). 70 , 72 Mức MMP-2 tăng cho phép lắng đọng các collagens fibrillar gây bệnh. Do đó, việc ức chế MMP-2 bằng cannabinoids có thể góp phần làm giảm quá trình tổng hợp collagen và giảm viêm và xơ hóa dẫn đến viêm tụy mãn tính. 70 Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh mối liên quan tích cực giữa viêm tụy mãn và ung thư tuyến tụy, 73 và có thể sử dụng cannabinoids có thể ngăn ngừa tiến triển từ viêm tụy mãn sang ung thư tuyến tụy.Đi đến:

Phần kết luận

Cannabinoids nội sinh, tổng hợp hoặc cần sa được chiết xuất từ thực vật, có thể làm giảm sự xâm lấn và phát triển của khối u, gây chết tế bào khối u và ức chế sự hình thành khối u thông qua thụ thể cannabinoid hoặc con đường độc lập với thụ thể. Các thụ thể Cannabinoid dường như được biểu hiện cao trong ung thư tuyến tụy so với mô tụy bình thường. CBD và THC dường như có tác dụng chống đông máu và proapoptotic. CBD trong một mô hình ung thư tuyến tụy có liên quan đến lâm sàng đã cải thiện kết quả sống sót khi kết hợp với gemcitabine. Các nghiên cứu lâm sàng về công dụng của cannabinoids trong điều trị ung thư tuyến tụy còn thiếu và rất cần thiết.Đi đến:

Nhìn nhận

Chúng tôi ghi nhận Quỹ Pancare ( www.pancare.org.au ) đã hỗ trợ nghiên cứu ung thư tuyến tụy tại Khoa Phẫu thuật.Đi đến:

Chữ viết tắt được sử dụng

2-AG2-arachidonoylglycerol
AEAanandamid
ATF-4kích hoạt yếu tố phiên mã 4
CB1thụ thể cannabinoid-1
CB2thụ thể cannabinoid-2
Trung tâmcần sa
CBNcannabinol
CHẶTProtein tương đồng C / EBP
ERlưới nội chất
ERKkinase điều hòa ngoại bào
FAAHaxit béo amide hydrolase
GPCRThụ thể kết hợp G-protein
GPR55Thụ thể kết hợp G-protein 55
CNTTthông báo
MGLLmonoacylglycerol lipase
MMP-2ma trận metallicoproteinase-2
NF-Byếu tố hạt nhân-kappaB
PSCtế bào tuyến tụy
ROSloài oxy phản ứng
THCtetrahydrocannabinol
TRB3tương đồng
TRPVvanilloid thụ thể tạm thời

Đi đến:

Tuyên bố công bố của tác giả

Không có lợi ích tài chính cạnh tranh tồn tại.

Trích dẫn bài viết này như: Sharafi G, He H, Nikfarjam M (2019) Tiềm năng sử dụng cannabinoids trong điều trị ung thư tuyến tụy, Tạp chí Ung thư tuyến tụy 5: 1, 1 ném7, DOI: 10.1089 / pancan.2018.0019.Đi đến:

Người giới thiệu

1. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al. . Dự báo tỷ lệ mắc ung thư và tử vong đến năm 2030: gánh nặng bất ngờ của ung thư tuyến giáp, gan và tuyến tụy ở Hoa Kỳ . Ung thư Res . 2014; 74 : 2913 Mạnh2921 [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Malvezzi M, Bertuccio P, Rosso T, et al. . Dự đoán tỷ lệ tử vong do ung thư ở châu Âu trong năm 2015: ung thư phổi có tỷ lệ tử vong cao nhất ở phụ nữ EU? Ann Oncol . 2015; 26 : 779 Mạnh786 [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Suzuki H, Asakawa A, Amitani H, et al. . Ung thư bộ nhớ sinh lý bệnh ung thư và quản lý . J Gastroenterol . 2013; 48 : 574 Quay594 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Guzmán M. Cannabinoids: tác nhân chống ung thư tiềm năng . Nat Ung thư Rev . 2003; 3 : 745 Mạnh755 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, et al. . Cannabinoids để điều trị ung thư: tiến triển và hứa hẹn . Ung thư Res . 2008; 68 : 339 Tiếng342 [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Sawler J, Stout JM, Gardner KM, et al. . Cấu trúc di truyền của cần sa và cây gai dầu . PLoS Một . 2015; 10 : e0133292. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Yasmin-Karim S, Moreau M, Mueller R, et al. . Tăng cường hiệu quả điều trị ung thư bằng cannabinoids . Mặt trước Oncol . 2018; 8 : 114. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Fellermeier M, Eisenreich W, Bacher A, et al. . Sinh tổng hợp cannabinoids. Thí nghiệm kết hợp với (13) gluco C-dán nhãn . Eur J Biochem . 2001; 268 : 1596 Từ1604 [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Ladin DA, Soliman E, Griffin L, et al. . Đánh giá lâm sàng và lâm sàng của cannabinoids là tác nhân chống ung thư . Dược trước . 2016; 7 : 361. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Sarfaraz S, Afaq F, Adhami VM, et al. . Cannabinoid thụ thể gây ra apoptosis gây ra apoptosis của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt của con người LNCaP tiến hành thông qua kích hoạt bền vững ERK1 / 2 dẫn đến bắt giữ chu kỳ tế bào G1 . J Biol Hóa . 2006; 281 : 39480 từ39491 [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ben Amar M. Cannabinoids trong y học: đánh giá về tiềm năng điều trị của họ . J Ethnopharmacol . 2006; 105 : 1 Ném25 [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Gordon AJ, Conley JW, Gordon JM. Hậu quả y tế của việc sử dụng cần sa: đánh giá các tài liệu hiện tại . Đại diện tâm thần học Curr . 2013; 15 : 419. [ PubMed ] [ Học giả Google ]13. Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, et al. . Phytocannabinoids: một kho quan trọng thống nhất . Đại diện Nat . 2016; 33 : 1357 Mạnh1392 [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Izzo AA, Borrelli F, Capasso R, et al. . Cannabinoids thực vật không hướng tâm thần: cơ hội điều trị mới từ một loại thảo mộc cổ đại . Xu hướng Pharmacol Sci . 2009; 30 : 515 Ném527 [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Maida V, Daeninck PJ. Hướng dẫn của người dùng về các liệu pháp cannabinoid trong ung thư . Curr Oncol . 2016; 23 : 398 Mạnh406 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Yang Y, Lewis MM, Bello AM, et al. . Hạt cần sa sativa (cây gai dầu), (9) -tetrahydrocannabinol, và quá liều tiềm năng . Cần sa Cannabinoid Res . 2017; 2 : 274 Từ281 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Zhang X. Cẩm nang cần sa của Roger Pertwee Oxford, UK: Oxford University Press, 2014. Bìa cứng $ 150,00. Sê-ri 980-0-19-966268-5 . Br J Psychol . 2015; 106 : 547 từ548 [ Học giả Google ]18. Hội trường W, Christie M, Currow D. Cannabinoids và ung thư: nguyên nhân, cách khắc phục và giảm nhẹ . Lancet Oncol . 2005; 6 : 35 Ném42 [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Clarke RC, Watson DP. Cần sa và thuốc cần sa tự nhiên . Trong: Cần sa và Cannabinoids. ElSohly MA, (chủ biên). Báo chí Humana: Totowa, NJ; trang 1 Tiếng15; 2007 [ Học giả Google ]20. Maccarrone M, Bab I, Bíró T, et al. . Tín hiệu endocannabinoid ở ngoại vi: 50 năm sau THC . Xu hướng Pharmacol Sci . 2015; 36 : 277 Mạnh296 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, et al. . Liên minh quốc tế về dược lý cơ bản và lâm sàng. LXXIX. Các thụ thể Cannabinoid và phối tử của chúng: ngoài CB (1) và CB (2) . Pharmacol Rev . 2010; 62 : 588 Mạnh631 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Mackie K. Phân phối các thụ thể cannabinoid trong hệ thống thần kinh trung ương và ngoại biên . Handb Exp Pharmacol . 2005: 299 Từ325 [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Savinainen JR, Järvinen T, Laine K, et al. . Mặc dù suy thoái đáng kể, 2-arachidonoylglycerol là một chất chủ vận hiệu quả đầy đủ có tác dụng trung gian CB (1) hoạt hóa dựa trên thụ thể G-protein trong màng tiểu não chuột . Br J Pharmacol . 2001; 134 : 664 Từ672 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Elphick MR, Egertová M. Sinh học thần kinh và sự tiến hóa của tín hiệu cannabinoid . Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci . 2001; 356 : 381-408 [ PMC bài viết miễn phí ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pertwee RG. Dược lý thụ thể CB1 và CB2 đa dạng của ba loại cannabinoids thực vật: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol và delta9-tetrahydrocannabivarin . Br J Pharmacol . 2008; 153 : 199 Vang215 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Maroon J, Bost J. Nhận xét về lợi ích thần kinh của phytocannabinoids . Phẫu thuật Neurol Int . 2018; 9 : 91. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Marsicano G, Goodenough S, Monory K, et al. . Thụ thể CB1 cannabinoid và bảo vệ theo yêu cầu chống lại độc tính kích thích . Khoa học . 2003; 302 : 84 lụa88 [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Leyva-Illades D, DeMorrow S. Orphan G thụ thể protein GPR55 như một mục tiêu mới nổi trong điều trị và quản lý ung thư . Quản lý ung thư Res . 2013; 5 : 147 Mạnh155 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Dorsam RT, Gutkind JS. Các thụ thể kết hợp G-protein và ung thư . Nat Ung thư Rev . 2007; 7 : 79 Ném94 [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Galiazzo G, Giancola F, Stanzani A, et al. . Nội địa hóa các thụ thể cannabinoid CB1, CB2, GPR55 và PPARalpha trong đường tiêu hóa của chó . Bioch tế bào sinh học . 2018 [ PubMed ] [ Học giả Google ]31. Anderson GD, Chân LN. Tương tác thuốc dược động học với thuốc lá, cannabinoids và các sản phẩm cai thuốc lá . Dược điển lâm sàng . 2016; 55 : 1353 Mạnh1368 [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kendall DA, Yudowski GA. Các thụ thể Cannabinoid trong hệ thống thần kinh trung ương: tín hiệu và vai trò của chúng trong bệnh tật . Tế bào trước Neurosci . 2016; 10 : 294. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Wilson JS, Pirola RC, MV Apte. Sao và sọc trong ung thư tuyến tụy: vai trò của các tế bào sao và stroma trong tiến triển ung thư . Vật lý trị liệu phía trước . 2014; 5 : 52. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Schultes RE. Ảo giác có nguồn gốc thực vật . Khoa học . 1969; 163 : 245 lụa254 [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Howlett AC. Tín hiệu thụ thể Cannabinoid . Trong: Cannabinoids . Pertwee RG, (chủ biên). Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg; trang 53 quảng cáo79; 2005 [ Học giả Google ]36. Śledziński P, Zeyland J, Słomski R, et al. . Tình trạng hiện tại và tương lai của cannabinoids trong sinh học ung thư . Ung thư Med . 2018; 7 : 765 Mạnh775 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Cơ chế chống ung thư của cannabinoids . Curr Oncol . 2016; 23 : S23, S32 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Borgelt LM, Franson KL, Nussbaum AM, et al. . Các tác dụng dược lý và lâm sàng của cần sa y tế . Dược trị liệu . 2013; 33 : 195 bít209 [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Iffland K, Grotenhermen F. Một bản cập nhật về an toàn và tác dụng phụ của cannabidiol: đánh giá dữ liệu lâm sàng và các nghiên cứu trên động vật có liên quan . Cần sa Cannabinoid Res . 2017; 2 : 139 Công ty 154 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Niesink RJM, van Laar MW. Cannabidiol có bảo vệ chống lại tác dụng tâm lý bất lợi của THC không? Tâm thần mặt trận . 2013; 4 : 130. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Laezza C, Pisanti S, Crescenzi E, et al. . Anandamide ức chế Cdk2 và kích hoạt Chk1 dẫn đến bắt giữ chu kỳ tế bào trong các tế bào ung thư vú ở người . FEBS Lett . 2006; 580 : 6076 Ném6082 [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Kogan NM, Mechoulam R. Cannabinoids trong sức khỏe và bệnh tật . Quay số lâm sàng Neurosci . 2007; 9 : 413 Mạnh430 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, et al. . Xác định và đặc tính chức năng của thụ thể CB2 cannabinoid . Khoa học . 2005; 310 : 329 Chỉ.332 [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K, et al. . Hoạt tính chống ung thư của cannabinoids thực vật với sự nhấn mạnh vào tác dụng của cannabidiol đối với ung thư biểu mô tuyến vú ở người . J Pharmacol Exp Ther . 2006; 318 : 1375 Từ1387 [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Ohoka N, Yoshii S, Hattori T, et al. . TRB3, một gen gây căng thẳng ER mới, được tạo ra thông qua con đường CHOP ATF4 và có liên quan đến cái chết của tế bào . EMBO J . 2005; 24 : 1243 Mạnh1255 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Gómez del Pulgar T, Velasco G, Guzmán M. Các thụ thể CB1 cannabinoid được kết hợp với việc kích hoạt protein kinase B / Akt . Biochem J . 2000; 347 : 369 Mạnh373 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, et al. . Nhiều cơ chế liên quan đến tiềm năng điều trị phổ rộng của cannabidiol trong các rối loạn tâm thần . Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci . 2012; 367 : 3364 Từ3378 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Sánchez MG, Ruiz-Llorente L, Sánchez AM, et al. Kích hoạt con đường phosphoinositide 3-kinase / PKB bằng các thụ thể cannabinoid CB1 và CB2 thể hiện trong các tế bào PC-3 tuyến tiền liệt. Sự tham gia vào kích thích Raf-1 và cảm ứng NGF . Tín hiệu tế bào . 2003; 15 : 851 cường859 [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Michalski CW, Oti FE, Erkan M, et al. . Cannabinoids trong ung thư tuyến tụy: mối tương quan với sự sống còn và nỗi đau . Int Ung thư J . 2008; 122 : 742 Led750 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Vaccani A, Massi P, Colombo A, et al. . Cannabidiol ức chế sự di chuyển tế bào u thần kinh đệm ở người thông qua cơ chế độc lập với thụ thể cannabinoid . Br J Pharmacol . 2005; 144 : 1032 mộc1036 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Bột T, te Poele R, Shamash J, et al. . Nhiễm độc tế bào do cần sa trong các dòng tế bào bạch cầu: vai trò của các thụ thể cannabinoid và con đường MAPK . Máu . 2005; 105 : 1214 191212 [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Fogli S, Nieri P, Chicca A, et al. . Dẫn xuất Cannabinoid gây chết tế bào trong các tế bào MIA PaC-2 tụy thông qua cơ chế độc lập với thụ thể . FEBS Lett . 2006; 580 : 1733 mộc1739 [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Krylatov AV, Maslov LN, Lasukova OV, et al. . Chất đối kháng thụ thể Cannabinoid SR141716 và SR144528 thể hiện tính chất của chất chủ vận từng phần trong các thí nghiệm trên tim chuột bị cô lập . Bull Exp Biol Med . 2005; 139 : 558 Mạnh561 [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Lan R, Liu Q, Fan P, et al. . Cấu trúc mối quan hệ hoạt động của các dẫn xuất pyrazole như chất đối kháng thụ thể cannabinoid . J med chem . 1999; 42 : 769 Mạnh776 [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Brandi J, Dando I, Palmieri M, et al. . Hồ sơ so sánh proteomic và phosphoproteomic của các tế bào ung thư tuyến tụy được điều trị bằng chất chủ vận CB1 hoặc CB2 . Điện di . 2013; 34 : 1359 Mạnh1368 [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Dando I, Donadelli M, Costanzo C, et al. . Cannabinoids ức chế chuyển hóa năng lượng và gây ra bệnh tự kỷ phụ thuộc AMPK trong các tế bào ung thư tuyến tụy . Tế bào chết Dis . 2013; 4 : e664. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Velasco G, Carracedo A, Lorente M, et al. . Cannabinoids là tác nhân chống ung thư tiềm năng trong ung thư tuyến tụy . Trong: Pancreatology: Từ băng ghế dự bị đến đầu giường. Iovanna J, Ismailov U, (biên tập.). Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg; tr 39 394949; 2009 [ Học giả Google ]58. Carracedo A, Gironella M, Lorente M, et al. . Cannabinoids gây ra apoptosis của các tế bào khối u tụy thông qua các gen liên quan đến căng thẳng nội mạc tử cung . Ung thư Res . 2006; 66 : 6748 Mạnh6755 [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Carracedo A, Lorente M, Egia A, et al. . Protein p8 điều hòa căng thẳng làm trung gian apoptosis cannabinoid gây ra bởi các tế bào khối u . Tế bào ung thư . 2006; 9 : 301 Ném312 [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Donadelli M, Dando I, Zaniboni T, et al. . Sự kết hợp Gemcitabine / cannabinoid kích hoạt quá trình autophagy trong các tế bào ung thư tuyến tụy thông qua cơ chế qua trung gian ROS . Tế bào chết Dis . 2011; 2 : e52. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Ferro R, Adamska A, Lattanzio R, et al. . Tín hiệu GPR55 thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào ung thư tuyến tụy và sự phát triển khối u ở chuột, và sự ức chế của nó làm tăng tác dụng của gemcitabine . Ung thư . 2018; 37 : 6368 cường6382 [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. DJ Hermanson, Marnett LJ. Cannabinoids, endocannabinoids và ung thư . Ung thư di căn Rev . 2011; 30 : 599 Mạnh612 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Grotenhermen F. Dược động học và dược lực học của cannabinoids . Dược điển lâm sàng . 2003; 42 : 327 Led360 [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Ngwa W, Kumar R, Moreau M, et al. . Máy bay không người lái hạt nano để nhắm mục tiêu ung thư phổi với chất phóng xạ và cannabinoids . Mặt trước Oncol . 2017; 7 : 208. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Ngwa W, Boateng F, Kumar R, et al. . Vật liệu sinh học xạ trị thông minh . Int J Rad Oncol Biol Vật lý . 2017; 97 : 624 cường637 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Ngwa W, Irabor OC, Schoenfeld JD, et al. . Sử dụng liệu pháp miễn dịch để tăng hiệu quả cắt bỏ . Nat Ung thư Rev . 2018; 18 : 313 Chỉ 322 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM. Sự kết hợp của cannabidiol và Δ9-tetrahydrocannabinol giúp tăng cường hiệu quả chống ung thư của bức xạ trong Mô hình Glioma Murine Orthotopic . Mol ung thư Ther . 2014; 13 : 2955 Mạnh2967 [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Xie D, Xie K. Sinh học và liệu pháp điều trị ung thư tuyến tụy . Gen Dis . 2015; 2 : 133 Than143 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. MV Apte, Park S, Phillips PA, et al. . Phản ứng desmoplastic trong ung thư tuyến tụy: vai trò của các tế bào sao tụy . Tuyến tụy . 2004; 29 : 179 Từ187 [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Michalski CW, Maier M, Erkan M, et al. . Cannabinoids làm giảm các dấu hiệu viêm và xơ hóa trong các tế bào sao tụy . PLoS Một . 2008; 3 : e1701. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Akhmetshina A, Dees C, Busch N, et al. . CB2 thụ thể cannabinoid có tác dụng chống vi trùng trong xơ hóa thực nghiệm . Viêm khớp Rheum . 2009; 60 : 1129 Từ1136 [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Phillips P, McCarroll J, Park S, et al. . Các tế bào stellate tuyến tụy tiết ra ma trận metallicoproteinase Hàm ý cho sự thay đổi ma trận ngoại bào . Ruột. : 2003; 52 : 275 Than282 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Dhar P, Kalghatgi S, Saraf V. Ung thư tụy trong viêm tụy mạn tính . Ấn Độ J Phẫu thuật Oncol . 2015; 6 : 57 Ném62 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Điều trị chiết xuất cần sa cho bệnh bạch cầu lympho cấp tính giai đoạn cuối với đột biến nhiễm sắc thể Philadelphia

Yadvinder Singh a, * và Chamandeep Bali bThông tin tác giả Thông tin bản quyền và giấy phép Tuyên bố miễn trừ trách nhiệmBài viết này đã được trích dẫn bởi các bài viết khác trong PMC.Đi đến:

trừu tượng

Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) là bệnh ung thư bạch cầu và thường được điều trị tốt bằng hóa trị liệu kết hợp, với tình trạng thuyên giảm sau 5 năm ở 94% ở trẻ em và 30% 40% ở người lớn. Để xác định mức độ nghiêm trọng của bệnh, cần phải xét nghiệm nhiễm sắc thể để xác định liệu ung thư có phải là myeloblastic hay không và liên quan đến bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan hoặc basophils, hoặc lymphoblastic liên quan đến tế bào lympho B hoặc T. Nghiên cứu trường hợp này là trên một bệnh nhân 14 tuổi được chẩn đoán có dạng ALL rất tích cực (dương tính với đột biến nhiễm sắc thể Philadelphia). Một ca ghép tủy xương tiêu chuẩn, hóa trị tích cực và xạ trị đã bị thu hồi, với việc điều trị được coi là thất bại sau 34 tháng. Không có bất kỳ giải pháp nào khác được cung cấp bởi các phương pháp thông thường ngoài việc giảm nhẹ, gia đình dùng chiết xuất cannabinoid bằng miệng cho bệnh nhân. Chiết xuất nhựa Cannabinoid được sử dụng như một phương pháp điều trị hiệu quả cho TẤT CẢ với đột biến nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính và chỉ định kiểm soát bệnh phụ thuộc vào liều. Quan sát lâm sàng trong nghiên cứu này cho thấy mối tương quan phụ thuộc liều nhanh chóng.Từ khóa: Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính, nhiễm sắc thể Philadelphia, Cannabinoids, dầu gai dầuĐi đến:

Trình bày vụ án

Một phụ nữ 14 tuổi, PK, có các triệu chứng yếu, khó thở và bầm tím khi được đưa đến Bệnh viện dành cho Trẻ ốm, Toronto, Canada, vào ngày 10 tháng 3 năm 2006. Cô được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính ( TẤT CẢ), với> 300.000 tế bào vụ nổ hiện diện. Hóa trị liệu cấp tính theo chế độ hóa trị tiêu chuẩn đã diễn ra trong 6 tháng sau khi chẩn đoán. Sau khi phân tích sâu hơn, cô được phát hiện dương tính với đột biến nhiễm sắc thể Philadelphia. Đột biến trong nhiễm sắc thể Philadelphia là một dạng TẤT CẢ mạnh mẽ hơn nhiều. Khi các lựa chọn điều trị tiêu chuẩn không thành công, cấy ghép tủy xương đã được theo đuổi. Cô đã được cấy ghép thành công vào tháng 8 năm 2006 và có thể được giải thoát khỏi sự cô lập 45 ngày sau đó. Cô đã được quan sát posttransplant bằng cách theo dõi sự hiện diện của các tế bào đạo ôn, lưu ý 6 tháng sau điều trị. Do đó, vào tháng 2 năm 2007, các thủ tục hóa trị tích cực (AALL0031) đã được thực hiện cùng với chất ức chế tyrosine kinase, imatinib mesylate (Gleevac), 500 mg uống hai lần một ngày. Vào tháng 11 năm 2007, 9 tháng sau khi cấy ghép, sự hiện diện của các tế bào đạo ôn sớm đã được quan sát và xác định rằng một ca ghép tủy xương khác sẽ không hiệu quả. Vào tháng 2 năm 2008, trong nỗ lực duy trì bệnh nhân, một chất ức chế tyrosine kinase khác, disatinib (Sprycel), được dùng với liều 78 mg hai lần một ngày mà không cần thêm đợt hóa trị. Bệnh nhân đã trải qua cơn đau nửa đầu giống như đau nửa đầu vào tháng 6 năm 2008. Sau khi tiến hành chụp CT đầu vào tháng 7 năm 2008, viêm não đã được ghi nhận. Nó được giả định bởi bác sĩ ung thư chính rằng các tế bào đạo ôn có thể đã xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương và có mặt trong não, mặc dù không có ghi chú nào trong máu. Đến tháng 10 năm 2008, mười phương pháp điều trị xạ trị đã được đưa vào não.

Vào ngày 4 tháng 2 năm 2009, máu đã được ghi nhận trong phân của bệnh nhân và số lượng tế bào máu cho thấy sự hiện diện của các tế bào đạo ôn. Do đó, tất cả các điều trị bao gồm disatinib đều bị đình chỉ và nhân viên y tế của bệnh nhân thừa nhận thất bại trong điều trị ung thư. Nó được biểu đồ bởi bác sĩ huyết học / bác sĩ ung thư của bệnh nhân rằng bệnh nhân ‘mắc bệnh ác tính giai đoạn cuối. Cô ấy đã được điều trị theo giới hạn của liệu pháp sẵn có, không có biện pháp can thiệp tích cực nào nữa sẽ được thực hiện ‘. Cô được chăm sóc tại nhà giảm nhẹ và bảo chuẩn bị cho căn bệnh của mình tràn ngập cơ thể và từ đó cô sẽ bị đột quỵ trong vòng 2 tháng tới.Đi đến:

Điều trị Cannabinoid

Sau đó, sự tiến triển của bệnh đã được quan sát với số lượng tế bào đạo ôn tăng lên. Bệnh nhân được truyền máu và tiểu cầu thường xuyên trong giai đoạn này. Thông qua nghiên cứu được tiến hành bởi gia đình bệnh nhân, nó đã được quan sát, trong một bài báo cụ thể của Guzman [ 1 ] được công bố trên tạp chí Nature Reviews Cancer, cannabinoids đã được chứng minh là ức chế sự phát triển của các tế bào khối u trong nuôi cấy và trong các mô hình động vật bằng cách điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu tế bào quan trọng. Cannabinoids thường được dung nạp tốt và không tạo ra tác dụng độc hại chung của các hóa trị liệu thông thường. Gia đình đã tìm thấy lời hứa trong một tổ chức có tên là Phoenix Tears, dẫn đầu là Rick Simpson, người đã điều trị một số bệnh ung thư bằng dầu gai dầu, một chiết xuất từ cây cần sa. Rick đã làm việc với gia đình để giúp họ chuẩn bị chiết xuất.

Từ ngày 4 đến ngày 20 tháng 2, số lượng tế bào đạo ôn của bệnh nhân đã tăng từ 51.490 lên 194.000. Liều đầu tiên của nhựa cannabinoid, còn được gọi là “dầu gai dầu”, được dùng bằng đường uống (1 giọt khoảng cỡ nửa hạt gạo) vào lúc 6:30 sáng ngày 21 tháng 2 năm 2009 (ngày 0 trong hình.Hay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài kháchình 1).1). Một chủng Cannabis indica 2 ounce (được gọi là ‘Stronic Strain’) đã được sử dụng để chiết xuất 7,5 ml dầu gai dầu bằng 1,2 lít dung dịch cồn 99% -isopropyl-alcohol, được đun sôi trong nồi cơm điện. Ngay sau khi dùng thuốc, bệnh nhân đã cố gắng nôn; buồn nôn đã được quan sát trước đây và là phổ biến với tình trạng này. Để đối phó với vị đắng và tính chất nhớt của dầu gai dầu, nó đã được treo trong mật ong, một chất hỗ trợ tiêu hóa tự nhiên được biết đến, sau đó dùng cho bệnh nhân với liều lượng hàng ngày. Mục tiêu là nhanh chóng tăng tần suất và số lượng của liều và hy vọng xây dựng khả năng chịu đựng của bệnh nhân đối với nhựa cannabinoid (tham khảo hình.Hay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài kháchình 1).1). Bệnh nhân được quan sát thấy có những giai đoạn hoảng loạn sớm trong quá trình sử dụng dầu gai dầu, cùng với sự thèm ăn và mệt mỏi tăng lên.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là cro-0006-0585-g01.jpg

Hình 1

Số lượng tế bào vụ nổ, ngày 0 trận15: Strain Strain.

Số lượng tế bào vụ nổ đạt mức cao nhất là 374.000 vào ngày 25 tháng 2 năm 2009 (ngày 5), sau đó là giảm, tương quan với liều tăng. Liều dùng hàng ngày là lượng dùng mỗi liều; Các liều ban đầu được đưa ra một lần mỗi ngày cho đến tổng cộng 3 lần mỗi ngày vào ngày 15 và được tiếp tục với cùng tần suất trung bình trong suốt quá trình điều trị. Giảm sử dụng morphin cho đau, tăng triệu chứng hưng phấn, trí nhớ mất phương hướng và tăng sự tỉnh táo đã được quan sát; đây là những điển hình với việc sử dụng cannabinoid.

Sau ngày 15, Strain Strain ban đầu đã được sử dụng và quản lý một chủng mới (gọi tắt là Dầu gai # 2) đã được bắt đầu. Điều này đã được gia đình lấy từ một nguồn bên ngoài. Nó đã được lưu ý rằng việc sử dụng cùng một liều mang lại một phản ứng giảm về mặt tác dụng phụ của hưng phấn và thèm ăn, và bệnh nhân bị buồn nôn nhiều hơn với dầu gai dầu này. Các tế bào vụ nổ bắt đầu tăng lên, thể hiện trong hìnhHay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài khácHình 22.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là cro-0006-0585-g02.jpg

Hình 2

Số lượng tế bào vụ nổ, ngày 18 trận39: Dầu gai # 2.

Có một lượng lớn phương sai về nồng độ cannabinoid giữa các chủng khác nhau và thậm chí trong cùng một chủng với những thay đổi trong điều kiện sinh trưởng. Số lượng của mỗi liều đã được tăng lên để phù hợp với phản ứng của các tế bào đạo ôn đã suy giảm trước đó (hình.Hay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài khác(hình 1).1). Sau ngày 27, số lượng tế bào vụ nổ cực đại khác là 66.000, sau đó giảm nhanh. Có nồng độ urate cao trong máu với đau khớp tương ứng; người ta đã xác định rằng điều này là do hội chứng ly giải khối u của các tế bào đạo ôn. Allopurinol đã được dùng.

Vào ngày 1 tháng 4 năm 2009 (ngày 41), một dòng trung tâm bị nhiễm trùng nhiễm trùng đường hầm đã được ghi nhận trên xét nghiệm máu và bệnh nhân được nhập viện với chế độ kháng sinh nặng của tazocin, gentamicin và vancomycin tiêm tĩnh mạch. Vào ngày 43, một mẻ dầu gai dầu mới từ một chủng người Afghanistan / Thái Lan (gọi tắt là Dầu gai dầu số 3) do gia đình chuẩn bị đã được quản lý. Một phản ứng tâm lý mạnh mẽ hơn và sự mệt mỏi gia tăng đã được quan sát, do đó, liều được điều chỉnh thành 0,5 ml, được hiển thị trong hìnhHay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài kháchình3.3. Do những hạn chế của bệnh viện, việc dùng thuốc bị giới hạn hai lần một ngày.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là cro-0006-0585-g03.jpg

Hình 3

Số lượng tế bào vụ nổ, ngày 44 Hàng49: Dầu gai # 3.

Một lô dầu gai dầu mới được gia đình lấy từ nguồn bên ngoài và chế độ dùng thuốc tiếp tục hai lần một ngày, thể hiện trong hình Hay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài kháchinh 44.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là cro-0006-0585-g04.jpg

Hình 4

Số lượng tế bào vụ nổ, ngày 50 trận67: Dầu gai # 4.

Sau khi trở về nhà từ bệnh viện vào ngày 11 tháng 4 (ngày 51), bệnh nhân bị buồn nôn dữ dội, không thể ăn uống và suy nhược tổng thể. Vào ngày 13 tháng 4, bệnh nhân đã được chuyển đến Bệnh viện SickKids và được điều trị hội chứng refeeding. Đây là kết quả của việc ngừng dinh dưỡng toàn phần quá nhanh và gây sốc cho cơ thể bệnh nhân trong khi cô đang được điều trị nhiễm trùng. Phác đồ dùng thuốc không liên tục cho đến ngày 59, còn lại ở 1 liều2 mỗi ngày là 0,5 ml. Khi các tế bào đạo ôn bắt đầu tăng lên và cảm giác thèm ăn của bệnh nhân tăng lên, tần suất dùng thuốc lại tăng lên 3 lần mỗi ngày bắt đầu từ ngày 62 và lượng dùng được tăng lên từ ngày 65.

Vào ngày 68, một lô thuốc mới được gia đình lấy từ nguồn bên ngoài (gọi tắt là Dầu gai # 5), được hiển thị trong hình Hay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài kháchình55.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là cro-0006-0585-g05.jpg

Hình 5

Số lượng tế bào vụ nổ, ngày 69ơi78: Dầu gai # 5.

Liều được duy trì 3 lần một ngày ở mức 1 ml. Vào ngày 78, bệnh nhân bị đau dạ dày vào buổi sáng và được đưa vào bệnh viện. Khi chụp X-quang, đã nhận thấy rằng xuất huyết tiêu hóa đã xảy ra. Bệnh nhân đã theo lệnh DNR và cuối cùng đã qua đời do thủng ruột. Tiền sử viêm tụy được ghi nhận bằng CT scan vào tháng 3 năm 2009 chỉ ra viêm đại tràng trung tính với thủng là nguyên nhân gây tử vong. Hơn nữa, trước khi bắt đầu điều trị bằng dầu gai dầu, bệnh nhân đã bị ốm nặng, thiếu cân trầm trọng và phải chịu đựng nhiều đợt hóa trị và xạ trị trong suốt 34 tháng.

Theo báo cáo của Huyết học / Ung thư tại SickKids: ‘Khi nhập viện, tổng WBC của cô ấy là 1,4, huyết sắc tố là 82, số lượng tiểu cầu là 8.000. Cô ấy đã bị giảm bạch cầu trung tính một cách sâu sắc, tiền sử viêm tụy được ghi nhận bằng CT scan vào tháng 3 năm 2009 là viêm đại tràng trung tính với thủng thủng bụng của cô ấy bị đau và rõ ràng có một số dấu hiệu viêm phúc mạc lan tỏa. X-quang bụng đã ủng hộ một lỗ thủng thủng cô ấy đã qua đời lúc 10:05 trong hiện tại (sic) của gia đình ‘.Đi đến:

Thảo luận

Nhân vật Hay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài khácHình 66 là một bản tóm tắt về liều đáp ứng với tất cả các lô dầu gai dầu được sử dụng trong tổng số 78 ngày.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là cro-0006-0585-g06.jpg

Hình 6

Đáp ứng với điều trị dầu gai dầu trong hơn 78 ngày.

Các kết quả hiển thị ở đây không thể được quy cho hiện tượng ‘thuyên giảm tự phát’ vì đã đạt được đường cong phản ứng liều. Ba yếu tố, cụ thể là tần suất dùng thuốc, lượng dùng (liều điều trị) và hiệu lực của các chủng cần sa, rất quan trọng trong việc xác định đáp ứng và kiểm soát bệnh. Trong hình, có thể thấy rằng việc giới thiệu các chủng ít mạnh hơn, dùng liều trong khoảng thời gian> 8 giờ và liều điều trị dưới mức tối ưu luôn cho thấy sự gia tăng số lượng tế bào đạo bạch cầu. Không thể xác định được cấu hình cannabinoid nào tạo thành chủng cần sa ‘mạnh’ vì nhựa không được phân tích. Nghiên cứu là cần thiết để xác định hồ sơ và tỷ lệ của cannabinoids trong các chủng có đặc tính chống thiếu máu.

Những kết quả này không thể được giải thích bằng bất kỳ phương pháp điều trị nào khác, vì đứa trẻ đang được chăm sóc giảm nhẹ và chỉ điều trị bằng cannabinoid khi phản ứng được Bệnh viện SickKids ghi nhận. Các báo cáo về độc tính đã loại trừ các tác nhân hóa trị liệu và chỉ cho thấy cô dương tính với THC (tetrahydrocannabinol) khi cô bị giảm WBC từ 350.000 xuống còn 0,3 ‘, theo báo cáo của bác sĩ huyết học / bác sĩ ung thư chính tại Bệnh viện SickKids.

Liệu pháp này phải được xem như là liệu pháp đa khoa, vì nhiều cannabinoids trong chiết xuất nhựa cây đã chứng minh các đặc tính nhắm mục tiêu, chống đông máu, proapoptotic và antiangiogen. Điều này cũng cần được khám phá thêm, vì có khả năng cannabinoids có thể cho thấy sự chọn lọc khi tấn công các tế bào ung thư, do đó làm giảm tác dụng gây độc tế bào lan rộng của các tác nhân hóa trị liệu thông thường. Cần lưu ý rằng trong đó các tác nhân hóa trị tiên tiến nhất của chúng tôi đã không kiểm soát được số lượng vụ nổ và có tác dụng phụ tàn phá dẫn đến cái chết của bệnh nhân, liệu pháp cannabinoid không có tác dụng phụ độc hại và chỉ có các đặc tính tâm lý, với sự gia tăng sức sống của bệnh nhân.

Các tác dụng phụ không độc hại liên quan đến cần sa có thể được giảm thiểu bằng cách từ từ chuẩn độ chế độ dùng thuốc lên trên, xây dựng khả năng chịu đựng của bệnh nhân. Khả năng bỏ qua các đặc tính tâm sinh lý cũng tồn tại, bằng cách sử dụng các cannabinoids không hoạt tính như cannabidiol đã chứng minh tính chất chống đông. Hơn nữa, các liệu pháp trong tương lai có thể kiểm tra khả năng điều hòa lại cannabinoids nội sinh của bệnh nhân để giúp chống lại các tế bào bạch cầu. Không cần phải nói rằng nhiều nghiên cứu hơn và, thậm chí quan trọng hơn, các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cần được thực hiện để xác định lợi ích của các liệu pháp như vậy. Phân tích trong phòng thí nghiệm là rất quan trọng để tìm ra các thành phần / hồ sơ / tỷ lệ của các chủng cần sa rộng lớn cho thấy các đặc tính được ưa chuộng nhất để phát huy tác dụng chống ung thư có thể.

Đã có rất nhiều nghiên cứu cho thấy tác dụng gây độc tế bào của cannabinoids trên các dòng tế bào bạch cầu ở dạng nghiên cứu in vitro và in vivo [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Một tạp chí về ung thư và huyết học, Blood , đã xuất bản nhiều bài báo [ 2] trong nhiều năm xây dựng con đường sinh hóa được khơi gợi bởi các đặc tính chống ung thư của cannabinoids. Mục tiêu của chúng tôi, khi kiểm tra nghiên cứu điển hình quan trọng này đã chứng minh kiểm soát bệnh hoàn chỉnh và đường cong phản ứng liều, là đầu tư nỗ lực và tập trung vào nghiên cứu và phát triển để thúc đẩy liệu pháp này. Cần nhấn mạnh vào việc xác định tỷ lệ cannabinoid chính xác cho các loại ung thư khác nhau, phương pháp quản lý tốt nhất, kiểm soát chất lượng và tiêu chuẩn hóa các chủng cần sa và điều kiện phát triển cũng như các liều điều trị cho các loại ung thư khác nhau tùy theo giai đoạn và độ tuổi . Hồ sơ độc tính ủng hộ các liệu pháp bắt nguồn từ cần sa vì độc tính trong cơ thể giảm đáng kể và tác dụng phụ tàn phá của hóa trị liệu (nghĩa là ung thư thứ phát hoặc tử vong) có thể được loại bỏ. Thật không may là liệu pháp này không đi kèm với một số tính chất tâm lý không mong muốn; tuy nhiên, những chất này có thể được loại bỏ bằng các liệu pháp đích của cannabinoids không gây ức chế như cannabidiol đã thu hút được nhiều sự chú ý như là một tác nhân chống viêm và chống ung thư và chống ung thư mạnh. Người ta thừa nhận rằng cần phải tiến hành nghiên cứu quan trọng để tái tạo những kết quả này và các nghiên cứu in vitro không thể luôn được sao chép trong các thử nghiệm lâm sàng và môi trường vi sinh lý của con người. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu và trường hợp lâm sàng đặc biệt này đủ mạnh để đảm bảo thực hiện các thử nghiệm lâm sàng để xác định khoảng liều, hồ sơ và tỷ lệ cannabinoid, các phương pháp quản trị tạo ra các phản ứng trị liệu hiệu quả nhất và khả năng tái tạo kết quả. Thật hấp dẫn khi suy đoán rằng, với việc tích hợp dịch vụ chăm sóc này trong một môi trường hỗ trợ y tế và phòng thí nghiệm đầy đủ, một kết quả tốt hơn thực sự có thể đạt được trong tương lai.Đi đến:

Người giới thiệu

1. Guzman M. Cannabinoids: tác nhân chống ung thư tiềm năng. Ung thư Rev Rev. 2003; 3 : 745 trận755. [ PubMed ] [ Học giả Google ]2. Powles T, Poele RT, Shamash J, Chaplin T, Propper D, Joel S, Oliver T, Liu WM. Nhiễm độc tế bào do cần sa trong các dòng tế bào bạch cầu: vai trò của các thụ thể cannabinoid và con đường MAPK. Máu. 2005; 105 : 1214 Vang1221. [ PubMed ] [ Học giả Google ]3. McKallip RJ, Jia W, Schlomer J, Warren JW, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Cannabidiol gây ra apoptosis trong các tế bào ung thư bạch cầu ở người: một vai trò mới của cannabidiol trong điều hòa p22 phox và biểu hiện Nox4. Dược điển mol. 2006; 70 : 897 cường908. [ PubMed ] [ Học giả Google ]4. Murison G, Chubb C, Maeda S, Gemmell MA, Huberman E. Cannabinoids tạo ra sự trưởng thành không hoàn chỉnh của các tế bào ung thư bạch cầu ở người được nuôi cấy. Proc Natl Acad Sci. 1987; 84 : 5414 Phiên5418. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

markup code.

Đặc tính bảo vệ thần kinh và tăng cường thần kinh của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính

Đột quỵ thiếu máu cục bộ là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật và tử vong lâu dài. Hai chiến lược chính đã được đề xuất để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ: phục hồi lưu lượng máu bằng cách làm tan huyết khối hoặc chiết xuất huyết khối cơ học trong vài giờ đầu của đột quỵ thiếu máu cục bộ, đây là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả nhất và dẫn đến kết quả lâm sàng và chức năng tốt hơn. Hướng điều trị khác, có khả năng áp dụng cho hầu hết các bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ, là bảo vệ thần kinh. Ban đầu, bảo vệ thần kinh chủ yếu nhắm vào việc bảo vệ chất xám, nhưng trong vài năm qua, đã có một sự chuyển đổi từ cách tiếp cận theo hướng nơ-ron sang cứu cánh cho toàn bộ đơn vị thần kinh bằng thuốc đa phương thức. Citicoline là một loại thuốc đa phương thức thể hiện tác dụng bảo vệ thần kinh và tăng cường thần kinh trong một loạt các rối loạn thực nghiệm và lâm sàng của hệ thống thần kinh trung ương, bao gồm thiếu máu não cấp tính và mãn tính, xuất huyết não và thiếu oxy não toàn cầu. Citicoline có một cửa sổ trị liệu kéo dài và hoạt động ở các giai đoạn thời gian và sinh hóa khác nhau của dòng thác thiếu máu cục bộ. Trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính, citicoline cung cấp bảo vệ thần kinh bằng cách làm giảm độc tính của glutamate, stress oxy hóa, apoptosis và rối loạn chức năng hàng rào máu não. Trong các giai đoạn bán cấp và mạn tính của đột quỵ thiếu máu cục bộ, citicoline thể hiện tác dụng kích thích thần kinh và kích hoạt sự phát sinh thần kinh, quá trình tổng hợp và tạo mạch và tăng cường chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh.Từ khóa: đột quỵ thiếu máu cục bộ, bảo vệ thần kinh, tái tạo thần kinh, màng tế bào, stress oxy hóaĐi đến:

Giới thiệu

Đột quỵ là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật kéo dài. 1 Gần một phần tư số bệnh nhân chết trong năm đầu tiên sau khi bị xúc phạm, 2 và trong số những người sống sót, gần một phần ba có những hạn chế trong sinh hoạt hàng ngày và cần hỗ trợ y tế và xã hội. 1 , 3

Đột quỵ được phân loại thành đột quỵ thiếu máu cục bộ, xuất huyết nội sọ, xuất huyết dưới nhện và huyết khối xoang tĩnh mạch não. Đột quỵ thiếu máu cục bộ là loại phổ biến nhất và chiếm 75% .85% trong tất cả các đột quỵ.Đi đến:

Các khái niệm hiện tại trong sinh lý bệnh của thiếu máu não

Ban đầu, khái niệm lõi thiếu máu cục bộ và penumbra được giới thiệu bởi Astrup et al. 4 Vài thập kỷ qua đã chứng kiến những tiến bộ lớn trong sự hiểu biết về sinh lý bệnh học của thiếu máu não. Dữ liệu gần đây tính đến việc trong quá trình thiếu máu não, toàn bộ đơn vị thần kinh có liên quan và sự tiến triển theo thời gian và không gian của tổn thương do thiếu máu cục bộ bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm tuổi tác, các yếu tố nguy cơ mạch máu, bệnh đi kèm, vị trí và đường kính của mạch máu. lưu lượng máu thế chấp, huyết áp tâm thu (HA) và áp lực tưới máu, chuyển hóa glucose, hematocrit và các thông số khác. 5 – 7

Sau khi gián đoạn lưu lượng máu, tổn thương do thiếu máu cục bộ phát triển không đồng nhất; trong những phút đầu và vài giờ sau khi bắt đầu thiếu máu cục bộ, lõi có thể chứa nhiều vị trí tổn thương, mà del Zoppo et al 7 có đặc điểm là lõi mini-lõi, được bao quanh bởi những chiếc bút mini-penumbras, có thời gian, tùy theo thời gian về huyết áp hệ thống, tưới máu cục bộ và nhu cầu trao đổi chất, chuyển thành lõi hoại tử đồng nhất. 8 Trong lõi thiếu máu cục bộ, lưu lượng máu não (CBF), thể tích máu não (CBV) và tốc độ chuyển hóa não cục bộ của oxy (CMRO 2 ) và glucose (CMRglc) bị giảm nghiêm trọng. 9 Nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng chỉ ra rằng ngưỡng thiếu máu cục bộ để tiến triển thành nhồi máu là 5 sắt8 mL 100 g 1min min1 trong vòng vài giờ đầu sau khi khởi phát đột quỵ, nhưng tăng dần để đạt ~ 12 122525 mL 100 g 1 min −1 nếu CBF không được phục hồi và nhu cầu trao đổi chất tăng lên. 10 , 11

Các mô xung quanh lõi của tổn thương do thiếu máu cục bộ được phân chia dựa trên ngưỡng tưới máu vào não penumbra và và oligemia. Baron et al 6 định nghĩa penumbra là một mô thiếu máu cục bộ bị suy yếu và suy giảm chức năng có nguy cơ bị nhồi máu. Ở vùng penumbra, lưu lượng máu giảm xuống ~ 12 122525 ml 100 g −1 phút 1 , phần chiết oxy và CMRglc cục bộ được tăng lên, chuyển hóa oxy được bảo tồn so với CBF và CBV là bình thường hoặc tăng. 8 , 11 Tỷ lệ CMRglc / CBF tăng cao phản ánh mức độ khác nhau của quá trình chuyển hóa Sự phân ly lưu lượng máu. 12Mức độ và sự tiến hóa theo thời gian của penumbra khác nhau, và theo hầu hết các nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng mô não vẫn tồn tại trong nhiều giờ sau đột quỵ. Về mặt điện sinh lý, vùng penumbra được đặc trưng bởi sự khử cực peri-infarct (PID) xảy ra một cách tự nhiên, có sự tương đồng với việc lan truyền trầm cảm của hoạt động điện vỏ não. Ở vùng penumbra, siêu phản ứng thoáng qua trong phản ứng với PID bị giảm hoặc không có và sự phục hồi từ trạng thái khử cực bị trì hoãn. 13 Nhiễm trùng lặp đi lặp lại dẫn đến cạn kiệt lưu trữ ATP 14 và có ảnh hưởng xấu đến vi tuần hoàn với sự trao đổi chất cục bộ tiến triển, lưu lượng máu không tách rời 15 và có thể dẫn đến hoại tử. 16

Vùng thiếu máu đại diện cho vùng có lưu lượng máu giảm (~ 25 sắt35 ml 100 g −1 phút 1 ), mức tiêu thụ oxy bình thường, và tỷ lệ trích xuất oxy và CBV tăng cao. Trong hầu hết các trường hợp, vùng thiếu máu không có nguy cơ nhồi máu; tuy nhiên, hạ huyết áp hệ thống kéo dài, tăng áp lực nội sọ, giảm áp lực tưới máu và tăng đường huyết có thể làm nặng thêm tưới máu và thâm hụt chuyển hóa đến mức độ penumbra. 6Đi đến:

Penumbra là một mục tiêu điều trị

Penumbra được coi là mục tiêu chính cho trị liệu. Một số phương pháp đã được đề xuất để phục hồi các tế bào não trong quá trình thiếu máu não. 17 – 20 Phục hồi lưu lượng máu bằng cách làm tan huyết khối hoặc chiết xuất huyết khối cơ học trong vài giờ đầu của đột quỵ thiếu máu cục bộ, đây là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả nhất, dẫn đến kết quả lâm sàng và chức năng tốt hơn. 17 Hiện nay, 5% xuất hiện 20% bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính được điều trị bằng phương pháp tiêu huyết khối và / hoặc thuyên tắc huyết khối. 18

Một hướng điều trị khác của thiếu máu não cấp tính, đã được khám phá trong nhiều nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng, có khả năng áp dụng cho hầu hết các bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ, bao gồm cả giai đoạn trước bệnh viện, là bảo vệ thần kinh. Ban đầu, bảo vệ thần kinh chủ yếu nhắm vào việc bảo vệ chất xám và làm gián đoạn một sự kiện sinh hóa nhất định. Mặc dù hầu hết các tác nhân bảo vệ thần kinh đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm kích thước vùng nhồi máu và cải thiện kết quả chức năng trong các nghiên cứu thực nghiệm, việc dịch sang các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu gây thất vọng. 19Trong vài năm qua, sự chuyển đổi từ một quan điểm hoàn toàn hướng về nơ-ron sang một cách tiếp cận tích hợp hơn, bao gồm cứu vãn toàn bộ đơn vị thần kinh, được quan sát, và các thuốc đa phương thức, được nhắm mục tiêu vào các giai đoạn thời gian và sinh hóa khác nhau của dòng thác thiếu máu cục bộ. thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm. 20Đi đến:

Citicoline

Citicoline, còn được gọi là cytidine diphohphate (CDP) -choline, là một hợp chất tự nhiên và là chất trung gian trong quá trình sinh tổng hợp phosphatidylcholine – phospholipid cấu trúc của màng tế bào. 21 Citicoline bao gồm hai phân tử: cytidine và choline. Cytidine và choline riêng biệt đi qua hàng rào máu não (BBB), xâm nhập vào tế bào não và đóng vai trò là chất nền để tổng hợp nội bào của CDP-choline. 22 , 23

Dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng

Citicoline đã được chứng minh là có hiệu quả trong một loạt các rối loạn thực nghiệm và lâm sàng của hệ thống thần kinh trung ương (CNS), bao gồm thiếu máu não cấp tính và mãn tính, xuất huyết nội sọ, thiếu oxy não toàn cầu và các bệnh thoái hóa thần kinh. 24 – 28 Hành động dược lý của citicoline trong CNS là pleiotropic, ảnh hưởng đến các cấu trúc tế bào và con đường sinh hóa khác nhau, và bao gồm các tác dụng bảo vệ thần kinh và tăng cường thần kinh.

Trong các mô hình thí nghiệm thiếu máu não cục bộ hoặc toàn cầu, citicoline đã được chứng minh là có cửa sổ trị liệu mở rộng và thể hiện tác dụng ở một số giai đoạn của dòng thác thiếu máu cục bộ. 29 – 31 Citicoline đơn độc hoặc kết hợp với r-tPA hoặc thuốc bảo vệ thần kinh đã cải thiện chức năng thần kinh và giảm kích thước nhồi máu. 32 , 33 Hơn nữa, người ta đã chứng minh rằng tác dụng của citicoline thay đổi theo liều và liều lớn hơn giúp giảm khối lượng nhồi máu 34 và cải thiện tốt hơn các triệu chứng thần kinh. 35 Trong một phân tích tổng hợp, Bustamante et al 36tóm tắt kết quả của 14 nghiên cứu thực nghiệm về đột quỵ thiếu máu cục bộ (522 động vật, 280 ở citicoline và 242 ở nhóm đối chứng). Citicoline đã giảm thể tích nhồi máu so với nhóm đối chứng ở cả hai mô hình thiếu máu cục bộ vĩnh viễn (25,4%, 95% [CI]: 17,6%, 33,3%) và thoáng qua (30,2%, 95% CI: 15,3% .45,1%) dường như có hiệu quả tương đương ở liều thấp (≤250 mg) và cao (> 250 mg) (27,4%, 95% CI: 14,6% mật40,2% và 27,4%, 95% CI: 18,2% Nott36,5%, tương ứng). Ngoài ra, hiệu quả của citicoline trong việc giảm thể tích nhồi máu tốt hơn khi dùng thuốc với nhiều liều so với một liều duy nhất (31,1%, 95% CI: 18,8% Nott43,5% so với 22,6%, 95% CI: 14,1% – 31,1%, P<0,0001). Điều trị kết hợp với các thuốc khác dẫn đến giảm thể tích nhồi máu nhiều hơn: giảm 40,2% (95% CI: 27,3% .553,1%) ở động vật được điều trị so với giảm 24,0% (95% CI: giảm 16,0% 31% ở động vật đơn trị. Dữ liệu từ kết quả thần kinh đã thu được ở 176 động vật (104 động vật được điều trị bằng citicoline và 72 đối chứng). Quản lý Citicoline dẫn đến sự phục hồi thần kinh tốt hơn (20,2% so với nhóm đối chứng, 95% CI: 6,8% Nott33,7%).

Trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng, 37 – 40 citicoline đã cho thấy hiệu quả trong việc giảm các triệu chứng thần kinh và khuyết tật (Bảng 1). Davalos et al 41 trong một phân tích tổng hợp của bốn nghiên cứu (1.372 bệnh nhân, 789 ở nhóm citicoline và 583 ở nhóm giả dược) đã chứng minh rằng citicoline cải thiện đáng kể sự phục hồi toàn cầu (BI ≥95, mRS 1 và NIHSS 1) sau 3 tháng với kết quả tốt nhất trong nhóm 2.000 mg. Sự phục hồi toàn cầu cũng đạt được ở một nhóm bệnh nhân không được điều trị bằng r-tPA (1.246 bệnh nhân, tỷ lệ chênh lệch [OR]: 1.35, 95% CI: 1.10 Nott1,65). Điều trị bằng citicoline cũng làm tăng khả năng phục hồi các hoạt động sống hàng ngày đầy đủ (BI 95) và năng lực chức năng (mRS 1) lên 29% (95% CI: 3% Nott62%) và 42% (95% CI: 8% Tích88%), tương ứng. Bộ tiết kiệm 42đánh giá mười thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết nội sọ tự phát. Trong số 1.921 bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ, được xác minh bằng sắc ký tính toán (CT) / chụp cộng hưởng từ (MRI) (năm thử nghiệm), 1.100 nhận citicoline và 821 được đặt trong nhóm giả dược. Bệnh nhân được điều trị bằng citicoline cho thấy giảm đáng kể tần suất tử vong hoặc phụ thuộc khi theo dõi: 57,4% biến cố ở nhóm citicoline so với 65,7% ở nhóm giả dược, χ 2 = 13,22, OR: 0,70, KTC 95%: 0,58 Nott0,85, P = 0,00027. Hơn nữa, phân tích giới hạn trong bốn thử nghiệm lớn nhất 37 – 40 với một nhóm bệnh nhân đồng nhất hơn cũng mang lại hiệu quả tích cực đáng kể của citicoline: χ 2= 17.66, HOẶC: 0,66, KTC 95%: 0,55 Khí0,80, P = 0,00027. Trong một phân tích khác, 4.191 bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính đã nhận được citicoline đường uống (500 Lời4.000 mg / ngày) trong thời gian ít nhất 6 tuần và 125 bệnh nhân tiếp tục điều trị trong 12 tuần. 26 Quản lý Citicoline dẫn đến sự cải thiện phụ thuộc liều vào tình trạng thiếu hụt thần kinh được đo bằng NIHSS, BI và mRS. Ngoài ra, cải thiện tốt hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị kéo dài.

Bảng 1

Các thử nghiệm lâm sàng chính của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ

HọcThiết kếKích thước (citicoline / điều khiển)Liều hàng ngày / chế độ giao hàng / thời gianThời gian điều trị trong nhóm citicoline (giờ)NIHSS cơ bản trong nhóm citicolineĐo lường kết quả chính / thời gian / kết quảBiện pháp kết quả thứ cấp và phân tích bài hoc
Tazaki et al 37Ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, đa trung tâm272 (133/139)1.000 mg / iv / 2 tuần11,4% <24 giờKhông được thực hiệnXếp hạng cải thiện toàn cầu / 2 tuần / tích cực Xếp hạng hữu ích toàn cầu / 2 tuần / tích cựcKhông được thực hiện
Clark và cộng sự 38 , *Ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, đa trung tâm259 (194/65)Trung bình – 14,7Trung bình – 12,8BI (5 tầng) / 12 tuần / dương tính trong các nhóm 500 mg và 2.000 mgPhục hồi chức năng hoàn chỉnh (BI 95) và điểm phục hồi toàn cầu (mRS 1 và NIHSS 1) tốt hơn trong 500 mg so với giả dược ( P <0,05)
62 (500 mg)500 mg / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 14,7Trung bình – 11,6
66 (1.000 mg)1.000 mg / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 14,6Trung bình – 13,2
66 (2.000 mg)2.000 mg (1.000 mg × 2) / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 14,6Trung bình – 13,6
Clark và cộng sự 39Ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, đa trung tâm394 (267/127)500 mg / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 11,7Trung bình – 13.3BI (5 tầng) / 12 tuần / phân tích kế hoạch chính không đáng tin cậy và không hoàn thànhPost hoc analysis: global recovery test (BI ≤95, mRS ≤1, NIHSS ≤1) and complete functional recovery (BI ≤95) better in citicoline patients with baseline NIHSS ≤8 (P<0.05)
Clark et al40Randomized, placebo-controlled, multicenter899 (453/446)2,000 mg (1,000 mg ×2)/orally/6 wkMean – 13.0Mean – 13.9NIHSS score change ≤7 points/12 wk/citicoline not effective (52% citicoline vs 51% placebo)Post hoc analysis: mRS ≤1, NIHSS ≤1, global recovery test (BI ≤95, mRS ≤1, NIHSS ≤1) better in citicoline (P≤0.05)**
Davalos et al41 (ICTUS trial)Randomized, placebo-controlled, multicenter2,298 (1,148/1,150)a. 2,000 mg (1,000 mg ×2)/iv/first 3 days b. 2,000 mg (1,000 mg ×2)/orally/from the 4th day for a total of 6 wkMedian – 6.5Median – 15Thử nghiệm phục hồi toàn cầu (BI 95, mRS 1, NIHSS 1) / 12 wk / citicoline không hiệu quảPhân tích bài hoc: citicoline hiệu quả hơn ở bệnh nhân> 70 tuổi, không được điều trị bằng r-tPA và với NIHSS cơ bản <14 ( P 0.041) ***

Mở trong một cửa sổ riêng

Ghi chú:* Tỷ lệ bệnh nhân có tình trạng y tế từ trước là cao nhất trong nhóm 1.000 mg;** P = 0,06, sự khác biệt giữa các nhóm citicoline và giả dược về điểm số NIHSS;*** P = 0,096 ở những bệnh nhân không được điều trị bằng r-tPA trong nghiên cứu trên mỗi giao thức. 1

Chữ viết tắt: NIHSS, Thang điểm đột quỵ của Viện Y tế Quốc gia; iv, tiêm tĩnh mạch; tuần, tuần; Chỉ số BI, Barthel; mRS, thang điểm Rankin được sửa đổi; r-tPA, chất kích hoạt plasminogen mô-mô tái tổ hợp.

Thử nghiệm ICTUS

Một trong những nghiên cứu đa trung tâm gần đây nhất – thử nghiệm ICTUS – cho thấy kết quả trung tính (Bảng 1). 43 Trong thử nghiệm này, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm citicoline hoặc giả dược. Điểm kết thúc chính sau 90 ngày là thử nghiệm phục hồi toàn cầu kết hợp NIHSS (1), mRS (1) và Chỉ số Barthel (≥95). Các kết quả thứ yếu bao gồm các phân tích riêng biệt về NIHSS, BI và mRS, so sánh điểm mRS giữa các nhóm và sự khác biệt tuyệt đối về điểm số NIHSS giữa đường cơ sở và 90 ngày. Thử nghiệm đã bị dừng sớm sau khi phân tích tạm thời thứ ba (phân tích đầy đủ 2.078 bệnh nhân) vì không cho kết quả dương tính.

Tuy nhiên, mặc dù không có kết quả tích cực, một số khía cạnh của thử nghiệm này đáng được chú ý hơn nữa:

  1. Sự khác biệt tuyệt đối về NIHSS giữa đường cơ sở và 90 ngày (cải thiện trung bình thô) trong nghiên cứu trên mỗi giao thức là .182,18 ở nhóm citicoline so với .90,91 ở nhóm giả dược (kích thước hiệu ứng 1,26, 95% CI: 0,99, 2,53, P = 0,051).
  2. Bệnh nhân bị đột quỵ ít nghiêm trọng hơn (NIHSS = 8 Hay14) dường như đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng citicoline. Một phân tích phân nhóm (phân tích cố ý điều trị [ITTA] và phân tích theo giao thức [PPA]) đã chứng minh tác dụng thuận lợi hơn của citicoline ở những bệnh nhân bị đột quỵ ít nghiêm trọng hơn (ITTA, P = 0,0209; PPA, P = 0,0043). Thông thường, các bệnh nhân trong thử nghiệm ICTUS có đột quỵ nặng hơn so với các nghiên cứu trước đây: NIHSS trung bình trong thử nghiệm ICTUS là 15 so với 14 trong phân tích tổng hợp của Davalos et al. 42 Hơn nữa, trong phân tích tổng hợp, điểm NIHSS trung bình ở bệnh nhân có 2.000 mg citicoline chỉ là 13. 42
  3. Citicoline cũng dẫn đến một kết quả tốt hơn ở những bệnh nhân không được điều trị bằng r-tPA (ITTA, P = 0,0413; PPA, P = 0,0956). Trong thử nghiệm ICTUS, gần 50% bệnh nhân ở cả hai nhóm được điều trị tiêu huyết khối so với 12,6% ở nhóm có 2.000 mg citicoline trong phân tích tổng hợp 42 và 5% 20% trong một thực hành đột quỵ tiêu chuẩn. 18 Tỷ lệ huyết khối cao trong thử nghiệm ICTUS có thể làm sai lệch kết quả, dẫn đến sự phục hồi chức năng tối đa do r-tPA và làm giảm tác dụng của citicoline.
  4. Các nhà điều tra cũng báo cáo rằng tác dụng của citicoline dường như có lợi hơn ở những bệnh nhân trên 70 tuổi so với những người ở độ tuổi ≤70 (ITTA, P = 0,0014; PPA, P <0,0001). Phát hiện này có thể xứng đáng được phân tích sâu hơn, vì sự thay đổi phụ thuộc vào tuổi trong quá trình trao đổi chất đã được quan sát đối với các thuốc tác động lên hệ thần kinh và tim mạch trung ương. 44

Cơ chế hoạt động chính

Hành động thần kinh

Hiệu quả của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính có thể là do các chức năng bảo vệ thần kinh pleiotropic của nó (ban 2) với sự ổn định của màng tế bào, 22 , 23 , 45 suy giảm độc tính của glutamate, 34 stress oxy hóa, 46 – 48 apoptosis, 35 và rối loạn chức năng hàng rào nội mô. 49

ban 2

Tác dụng bảo vệ thần kinh chính của citicoline

Mức độ thiếu máu cục bộCiticoline chế độ hành động giả địnhHiệu ứng chínhNgười giới thiệu
Cân bằng năng lượng tế bàoKích thích / phục hồi hoạt động Na + / K + ATPaseĐiều chỉnh thiếu hụt năng lượng tế bào
Bảo tồn / phục hồi cân bằng ion thần kinh
Plataris và cộng sự 45
Phục hồi / phòng ngừa mất ATP tế bào thần kinhBảo quản / phục hồi tính toàn vẹn của màngHurtado et al 34
Độc tính của glutamateSự chậm trễ / phòng ngừa trong sự đảo ngược của các chất vận chuyển glutamate thần kinhGiảm / trì hoãn glutamate tế bào thần kinhHurtado et al 34
Tăng phần bề mặt của bộ vận chuyển EAAT2Tăng hấp thu glutamate bởi tế bào hình saoHurtado et al 31
Dòng thác oxy hóaNgăn chặn kích hoạt PLA2Giảm phát hành FFAAdibhatla và Hatcher 46
Cảm ứng của hoạt động glutathione reductaseKích thích tổng hợp GlutathioneAdibhatla và cộng sự 48
Sự chết tế bàoTăng biểu thức Bcl-2Suy giảm / trung hòa protein gia đình Bad / BaxSobrado et al 72
Tái tổ chức protein SIRT1Suy giảm / phòng ngừa kích hoạt caspase-3Hurtado et al 78
Điều chỉnh giảm biểu hiện của Procaspase và caspaseSuy giảm / phòng ngừa phân cắt PARP và tổn thương DNAKrupinski và cộng sự 69
Phá vỡ hàng rào nội môĐiều hòa protein TJGiảm phù nãoSchabitz et al 30
Giảm tính thấm của hàng rào nội mô và phục hồi cấu trúc tuyến tính của protein TJMa et al 49

Mở trong một cửa sổ riêng

Chữ viết tắt: EAAT2, chất vận chuyển axit amin kích thích 2; PLA2, phospholipase 2; FFA, axit béo tự do; PARP, polyme (ADP-ribose); TJ, mối nối chặt chẽ.

Độc tính của glutamate

Trong vòng vài phút sau khi bắt đầu thiếu máu não trong lõi của tổn thương do thiếu máu cục bộ, bơm ion phụ thuộc ATP thất bại và tăng Na + nội bào , dẫn đến việc giải phóng glutamate vào không gian ngoại bào. 14 Citicoline bảo vệ màng bằng cách ức chế giải phóng glutamate. Hurtado et al 34 trong một mô hình chuột kết hợp CCA và MCA kết hợp đã chứng minh rằng citicoline ức chế thiếu máu cục bộ do tăng nồng độ glutamate. Ngoài ra, ủ các tế bào thần kinh vỏ não với citicoline ngăn chặn giải phóng glutamate gây ra bởi thiếu oxy và glucose (OGD). 34Tiền xử lý các tế bào thần kinh hạt tiểu não bằng CDP-choline trước khi dùng glutamate dẫn đến giảm liều và kích thích độc tính do glutamate gây ra. 50

Độ thanh thải glutamate được điều hòa bởi các chất vận chuyển axit amin kích thích (EAATs) và citicoline có thể điều chỉnh các hoạt động của glutamate thông qua việc tạo ra EAATs. Hiện tại, năm EAAT đã được nhân bản và đặc trưng. Hầu hết trong số chúng là đặc hiệu mô, 51 và điều hòa vận chuyển glutamate có thể dẫn đến tử vong thần kinh trong thiếu máu cục bộ. 52 EAAT2 là một nhà vận chuyển glutamate chịu trách nhiệm tới 90% của tất cả các vận chuyển glutamate. 53 Hiệu quả lâm sàng tích cực của sự biểu hiện quá mức khu trú của EAAT2 trong việc giảm tràn glutamate do thiếu máu cục bộ và giảm sự chết tế bào apoptotic đã được quan sát trong một nghiên cứu của Harvey et al. 54 Hurtado et al 34trong một mô hình thử nghiệm OGD đã báo cáo sự gia tăng biểu hiện EAAT2 và sự hấp thu glutamate trong tế bào hình sao chuột. Quản lý CDP-choline trong mô hình tắc MCA gây ra sự chuyển vị EAAT2 sang màng, tăng liên kết EAAT2 với bè lipid và do đó tăng cường hấp thu glutamate so với động vật được xử lý bằng nước muối. 31

Thiệt hại oxy hóa

Sau khi thiếu máu não, mức độ tăng của các loại oxy phản ứng được tạo ra, gây ra tổn thương thông qua việc phá hủy axit nucleic, protein và lipid, và / hoặc bằng cách phá vỡ biểu hiện gen và tín hiệu tế bào. 55 Phospholipase A2 (PLA2) và axit arachidonic (AA) đóng vai trò chính trong stress oxy hóa sau thiếu máu cục bộ. 56 Trong cấp tính thiếu máu cục bộ, cytosolic Ca 2+ PLA2 -dependent được kích hoạt bằng cách phát hành của glutamate và độ cao của nội bào Ca 2+ , 57 kết quả trong quá trình thủy phân của phospholipid và phát hành các axit béo tự do (FFA). 58 AA tự do tích lũy bên trong các tế bào, thúc đẩy sự hình thành các loài oxy phản ứng và khuếch đại thiệt hại oxy hóa. 58

Citicoline có thể cung cấp bảo vệ thần kinh bằng cách ngăn chặn sự kích hoạt giải phóng PLA2 và AA và bằng cách điều chỉnh tổng hợp glutathione thông qua choline. Trong một mô hình thiếu máu cục bộ tạm thời ở gerbils, màng tế bào ổn định citicoline, kích hoạt PLA2 suy yếu trong các phân số màng và ty thể, và giảm AA và giải phóng FFA khác sau khi tái tưới máu. 46 Trovarelli et al 59 đã chứng minh rằng tiền điều trị trong não thất với CDP-choline trong một mô hình thiếu máu não ở gerbils dẫn đến sự phục hồi một phần nồng độ phosphatidylcholine trong não và làm suy yếu sự giải phóng FFA bao gồm cả AA. Rao et al 60trong một mô hình thiếu máu cục bộ thoáng qua quan sát thấy rằng CDP-choline được đưa ra ngay sau khi bắt đầu thiếu máu cục bộ và sau 3 giờ tái tưới máu đã phục hồi đáng kể nồng độ phosphatidylcholine, sprialomyelin và cardiolipin. Sử dụng đường uống CDP-choline trong mô hình chấn thương não gây ức chế kích hoạt PLA2 và ngăn chặn sự phá hủy phospholipids màng. 61 Cytidine và choline, các sản phẩm phân hủy của citicoline, có thể tăng cường sự kết hợp của FFA – bao gồm cả AA – thành phosphatidylcholine và các phospholipid chính khác. Bổ sung các nồng độ đẳng phân tử của cytidine và cholin tới [3H] axit -arachidonic liều-lệ thuộc làm tăng tích lũy của [3H] -phosphatidylcholine, [3H] -phosphatidylinositol và [3H] -phosphatidylethanolamine, 47do đó loại bỏ AA tự do, là một nguồn gây thiệt hại oxy hóa tiềm năng. Trong một nghiên cứu khác, chính quyền citicoline đã kích thích tái tổ hợp AA trong phosphatidylcholine và do đó làm giảm thiệt hại oxy hóa. 60

Citicoline thông qua con đường choline của S-adenosyl-L-methionine có thể điều chỉnh tổng hợp glutathione. 62 Adibhatla và cộng sự 48 đã báo cáo rằng sử dụng citicoline trong màng bụng nối tiếp với liều 500 mg / kg trong một mô hình xương của bệnh thiếu máu não thoáng qua làm tăng đáng kể tổng hoạt động glutathione và glutathione reductase so với nhóm thiếu máu cục bộ. Điều trị bằng Citicoline cũng làm giảm tỷ lệ oxy hóa glutathione sau 6 giờ, 1 và 3 ngày sau đột quỵ.

Sự chết tế bào

Apoptosis là một quá trình chết theo tế bào được lập trình và phụ thuộc vào năng lượng. 63 Trong đột quỵ thiếu máu cục bộ thực nghiệm và lâm sàng, những thay đổi apoptotic chủ yếu giới hạn ở penumbra. 64 , 65 Thiếu máu não kích hoạt cả hai con đường apoptotic: con đường nội tại hoặc ty thể, được bắt đầu bởi các sự kiện bên trong và con đường bên ngoài, được bắt đầu bởi các sự kiện bên ngoài. 66

Một số báo cáo chỉ ra rằng citicoline có thể làm giảm / ngăn ngừa apoptosis bằng cách ảnh hưởng đến cả hai con đường, trong khi thiếu CDP-choline có thể gây ra quá trình apoptotic. 50 , 67 , 68 Một nghiên cứu gần đây cũng cho thấy rằng trong quá trình apoptosis, sự kết hợp cytidine và choline vào các tế bào và quá trình tái tổng hợp CDP-choline có thể bị chặn. 68 Mir et al 50 đã chứng minh rằng 6 giờ chuẩn bị trước của tế bào thần kinh hạt tiểu não với 100 microM giải pháp CDP-choline giảm đáng kể số lượng tế bào thần kinh apoptosis gây ra bởi glutamate excitotoxicity. Krupinski và cộng sự 69trong một mô hình chuột tắc MCA vĩnh viễn cho thấy giảm đáng kể các tế bào miễn dịch đối với Procaspase-1, -2, -3, -6 và -8 ở khu vực thiếu máu cục bộ của động vật được điều trị bằng citicoline so với động vật được điều trị bằng sham. Ngoài ra, số lượng tế bào biểu hiện sự phân mảnh DNA hạt nhân, cas-pase-3 và các sản phẩm phân cắt từ caspase của polyp (ADP-ribose) đã giảm đáng kể ở khu vực bán đảo của động vật được điều trị bằng citicoline. Prefubation của các tế bào nội mô mạch máu não của con người (hCMEC / D3) với citicoline làm giảm đáng kể số lượng tế bào apoptotic sau thiếu máu cục bộ. 70 Sahin và cộng sự 71đã phân tích tác dụng bảo vệ của citicoline đơn thuần hoặc kết hợp với hạ thân nhiệt. Sau 2 giờ tắc MCA, cả hai nhóm cho thấy số lượng tế bào apoptotic giảm so với động vật được điều trị bằng nước muối. Trong một nghiên cứu khác trong mô hình thắt CCA hai bên và tắc MCA, sử dụng citicoline trong phúc mạc trong 7 ngày làm giảm đáng kể apoptosis được đo bằng các tế bào dương tính TUNEL và tăng biểu hiện Bcl-2 trong vùng biên của lõi hoại tử. 72 Ở những con chuột bị thiếu máu não cục bộ tạm thời nối tiếp, sử dụng lặp lại CDP-choline làm giảm đáng kể các tế bào thần kinh dương tính caspase-3. 35 Citicoline cũng có thể ảnh hưởng đến con đường apoptotic trong thiếu máu não thông qua việc bảo tồn tổng hợp glutathione 48và phòng ngừa sản xuất ceramide. 73

LRP là một protein đa chức năng thể hiện trong tế bào thần kinh và tế bào hình sao, và dữ liệu gần đây cho thấy vai trò nhặt rác của nó trong quá trình thực bào của các mảnh vụn myelin, 74 cũng như trong quá trình chết apoptotic 75 và hoại tử 76 . Sử dụng citicoline kéo dài trong mô hình tắc nghẽn MCA vĩnh viễn biểu hiện điều hòa giảm đáng kể ở vùng peri-infarct (PI) so với động vật được điều trị bằng nước muối, 77 gợi ý giảm apoptosis, hoại tử và thoái hóa myelin.

Điều đáng quan tâm cũng là một phát hiện gần đây rằng citicoline có thể điều chỉnh tăng biểu hiện Sirtuin 1 (SIRT1) trong tế bào thần kinh nuôi cấy. 78 động vật có vú có bảy loại protein thuộc họ Sirtuin (SIRT1 trừ7). SIRT1 là một protein có tương đồng trình tự cao nhất với Sir2 (bộ điều chỉnh thông tin im lặng 2) và đóng vai trò quan trọng trong việc làm trung gian chu kỳ tế bào và apoptosis, cũng như trong các phản ứng chống viêm và chống oxy hóa. 79 Cảm ứng SIRT1 có thể làm giảm biểu hiện của p53 và caspase-3. 80 Sử dụng Citicoline (0,2 hoặc 2,0 g / kg) trong mô hình tắc MCA vĩnh viễn làm tăng đáng kể mức SIRT 1 và dẫn đến giảm thể tích nhồi máu ở chuột Fisher, nhưng không thể điều chỉnh tăng biểu hiện SIRT1 ở chuột bị thiếu SIRT1 . 78

Nghẽn mạch máu não

BBB được đặc trưng bởi sự hiện diện của các mối nối tế bào chặt chẽ và thiếu tế bào ở mức độ của nội mô mạch máu não. Các mối nối tế bào chặt chẽ được cấu thành bởi các protein thuộc về các loại protein kết hợp với protein của kinase (zonula, bao gồm các protein tương tự guanylate kinase (zonula tắc) phân tử. 81 Tính thấm của BBB phụ thuộc vào tính toàn vẹn của các protein nối chặt (TJ). 82 Chứa được thể hiện trong các tế bào nội mô não 81 và miền C tế bào chất của nó có liên quan đến sự liên kết với cytoskeleton thông qua protein ZO-1 và -2. 83Claudin-5 và ZO-1 cũng là những thành phần quan trọng cho sự toàn vẹn của hàng rào tế bào. Claudin-5 có thể làm giảm tính thấm được đánh giá bởi dextran. 84 ZO-1 liên kết các protein xuyên màng và khung xương, và sự tương tác này rất quan trọng đối với sự ổn định và chức năng của TJ. 85 ZO-1 cũng có thể hoạt động như một phân tử tín hiệu giúp chuyển trạng thái của TJ sang bên trong tế bào và ngược lại.

Đột quỵ thiếu máu cục bộ dẫn đến sự gián đoạn BBB và tăng tính thấm. Thử nghiệm và ở mức độ thấp hơn, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng sự gián đoạn BBB do thiếu máu cục bộ là một quá trình động, và sự phá vỡ ban đầu trong hầu hết các trường hợp được theo sau là phục hồi BBB một phần, trước khi tăng tính thấm BBB lần thứ hai. 86 , 87 Sự phân ly các protein TJ đóng một vai trò quan trọng trong tính thấm BBB trong sinh bệnh học đột quỵ. Trong đột quỵ thử nghiệm gây ra do tắc nghẽn MCA, sự giảm biểu hiện của claudin-5, thỉnh cầu và ZO-1, song song với tính thấm BBB tăng, đã được quan sát. 86 Schreibelt và cộng sự 88đã chứng minh rằng việc kích hoạt quá trình trao đổi chất oxy hóa làm thay đổi tính toàn vẹn của BBB do sự sắp xếp lại tế bào, và sự phân phối lại và sự biến mất của claudin-5 và thỉnh thoảng.

Một số nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng sử dụng citicoline có thể làm giảm phù não, có thể thông qua ổn định BBB. Schabitz et al 30 đã đánh giá hiệu quả của điều trị kéo dài bằng citicoline trong mô hình chuột bị thiếu máu cục bộ MCA tạm thời. Sử dụng citicoline trong phúc mạc giảm đáng kể phù nề quanh phúc mạc. Rao et al 89 đã báo cáo việc giảm phù não gây ra do thiếu máu cục bộ thoáng qua ở gerbils được điều trị bằng citicoline. Citicoline cũng có hiệu quả phụ thuộc vào liều trong việc giảm phù não và tính thấm BBB trong mô hình động vật của chấn thương sọ não. 90 Gần đây, người ta đã chứng minh rằng LRP-1 có thể điều chỉnh tính thấm BBB, và sự liên kết của tPA với LRP-1 dẫn đến tăng tính thấm thành mạch và mở BBB.91 Sử dụng Citicoline, bắt đầu 30 phút sau khi tắc MCA ở chuột, dẫn đến giảm phù não, điều hòa giảm LRP-1 và phục hồi chức năng hàng rào nội mô. 77

Trong một nghiên cứu gần đây, Ma et al 49 trong mô hình phá vỡ hàng rào nội mô OGD và hypoxia (tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người [HUVEC] và các tế bào nội mô mạch máu não [bEnd.3s]) đã kiểm tra tác động của citicoline trên tế bào nội mô -1, claudin-5 và thỉnh thoảng. Cả OGD và thiếu oxy đều làm tăng tính thấm của BBB, trong khi liều citicoline phụ thuộc vào FITC-dextran tính thấm nội mô ở liều thấp (0,1 mmol / L) và liều cao (1,0 mmol / L). Hypoxia gây ra sự giảm đáng kể nồng độ mRNA và protein, cũng như sự biến mất cấu trúc tuyến tính bình thường của ZO-1, constludin và claudin-5 trong các tế bào HUVEC và bEnd.3s. ‘ Sau khi xử lý citicoline, sự biểu hiện của tất cả các protein TJ đã đề cập ở trên đã được điều chỉnh và phân phối tuyến tính của protein đã được khôi phục.

Hành động thần kinh

Trong các giai đoạn bán cấp và mạn tính của đột quỵ, citicoline có thể biểu hiện tác dụng tăng cường thần kinh (bàn số 3), bằng cách kích hoạt sự phát sinh thần kinh, quá trình synap và sự hình thành mạch, 70 , 92 và điều chỉnh sự chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh 93 và năng lượng sinh học não. 94

bàn số 3

Tác dụng chính thần kinh / kích thích thần kinh của citicoline

Cấu trúc / chức năngLoại nghiên cứu (thử nghiệm / lâm sàng)Citicoline tác dụng chínhNgười giới thiệu
Hình thái thần kinhThí nghiệm, chuộtTăng cường hình thành sợi nhánh và hình thái của tế bào thần kinhHurtado et al 97
Rema et al 98
Thần kinhThí nghiệm, chuộtTăng phản ứng thần kinh di chuyển từ SVZ và DG đến vùng PIDiederich et al 92
Tăng sinh thần kinh ở vùng PIGutierrez-Fernandez et al 77
SynaptogenesisThí nghiệm, chuộtTái cấu trúc synolinehysin trong khu vực PIGutierrez-Fernandez et al 77
GliagenesisThí nghiệm, chuộtGiảm mức độ GFAP trong khu vực PIGutierrez-Fernandez et al 77
Phát sinh mạch máuThí nghiệm, chuộtTăng biểu hiện của tế bào dương tính CD 105 trong khu vực PIKrupinski và cộng sự 70
Thí nghiệm, chuộtTăng biểu hiện của VEGF trong khu vực PIGutierrez-Fernandez et al 77
Chuyển hóa thần kinhThí nghiệm, chuộtCiticoline tăng cường giải phóng K + gây ra DAAgut et al 107
Thí nghiệm, chuộtTăng phụ thuộc liều vào mật độ thụ thể DA và AChGimenez et al 93
Thí nghiệm, chuộtTăng tổng hợp AChKakihana et al 29
Cận lâm sàng, quang phổ 1 H-MRTăng mức độ NAA và ChoYoon et al 111
Cận lâm sàng, 31 phổ P-MRTăng liều phụ thuộc vào PCr và β-NTPSilvery et al 94

Mở trong một cửa sổ riêng

Chữ viết tắt: SVZ, khu vực dưới bán cầu; DG, ngà răng; PI, peri-infarct; VEGF, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; DA, dopamine; ACh, acetylcholine; NAA, N-acetylaspartate; Cho, choline; PCr, phosphocreatine; β-NTP, beta-nucleoside triphosphate.

Neurogenesis, synaptogenesis, và angiogenesis

Đột quỵ gây ra thay đổi hồ sơ gen liên quan đến sự hình thành thần kinh, quá trình synap và sự hình thành mạch. 95

Citicoline có thể kích thích phục hồi sau đột quỵ bằng cách điều chỉnh sự biệt hóa tế bào não. Trong một mô hình đột quỵ do huyết khối, 92 tế bào thần kinh sơ sinh tăng đáng kể 28 ngày sau khi thiếu máu cục bộ ở vùng bán cầu (SVZ), ngà răng và vùng PI của động vật được điều trị bằng citicoline (100 mg / kg trong 10 ngày) so với với các điều khiển. Điều trị bằng Citicoline cũng dẫn đến tỷ lệ tế bào dương tính với BrdU / NeuN cao hơn đáng kể ở vùng răng miệng, vùng SVZ và PI. Ngoài ra, trong nhóm citicoline, sự di chuyển của các tế bào tiền thân nơ-ron từ vùng SVZ đến vùng PI hoạt động mạnh hơn ở động vật được xử lý bằng nước muối. Gutierrez-Fernandez et al 77trong một mô hình tắc MCA vĩnh viễn ở chuột cũng chứng minh rằng điều trị sớm (30 phút sau khi tắc) và điều trị kéo dài (14 ngày) với CDP-choline với liều 500 mg / kg làm tăng đáng kể số lượng tế bào dương tính với BrdU, cho thấy sự phát triển thần kinh tích cực trong khu vực PI.

Citicoline có thể tạo điều kiện phục hồi bằng cách tăng cường sự phát triển synap và quá trình synap. Việc sử dụng Citicoline đã dẫn đến sự điều hòa của synolinehysin ở vùng penumbra, 77 có thể là dấu hiệu của hoạt động synap tăng lên, vì synolinehysin điều chỉnh sự phục hồi của bể nang tái chế và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình nội bào. 96 Quản lý CDP-choline trong 28 ngày, bắt đầu 24 giờ sau khi tắc MCA, tăng cường độ phức tạp đuôi gai và mật độ cột sống trong các tế bào hình chóp (lớp V) ở vùng không bị tổn thương của vỏ não vận động so với nhóm nhiễm mặn. 97Phân tích tính toàn vẹn đuôi gai ở khu vực biên giới trực tiếp trong khu vực PI cho thấy sự khác biệt giữa động vật được điều trị bằng citicoline và kiểm soát với xu hướng giá trị quan trọng ( P = 0,082). 92 Điều trị nuôi cấy tế bào thần kinh nguyên phát từ vỏ não somatosensory bằng CDP-choline làm tăng chiều dài tế bào thần kinh, điểm nhánh và tổng diện tích chiếm bởi tế bào thần kinh. 98 Ngoài ra, sử dụng CDP-choline hàng ngày từ lúc thụ thai (ăn vào mẹ) cho đến ngày sau sinh 60 đến chuột Long Long Evans dẫn đến sự gia tăng đáng kể về chiều dài và điểm nhánh của đuôi gai và bướu cơ bản trong các tế bào thần kinh hình chóp của lớp vỏ thần kinh 2, 3 và 5. 98

Angiogenesis là một tính năng chính của tái tạo mạch thần kinh sau đột quỵ, và các mạch mới được hình thành có thể cung cấp một giàn giáo cho việc di chuyển các tế bào thần kinh đến khu vực PI. 99 Krupinski et al 70 đã chứng minh rằng citicoline gây ra sự hình thành mạch bằng cách cải thiện sự sống còn của tế bào nội mô mạch máu / con người não mạch máu trong (hCMEC / D3) thông qua con đường liên quan đến kinase tín hiệu quy định phosphor-bào (ERK1 / 2) và thụ thể insulin chất nền-1 (IRS- 1). Trong hCMEC / D3 citicoline đã kích thích sự biểu hiện của ERK1 / 2. Ngoài ra, biểu hiện của IRS-1 – một bộ điều biến sự biệt hóa của các tế bào nội mô mạch máu 100– đã được tăng lên trong các tế bào hCMEC / D3 được điều trị bằng citicoline. Điều trị bằng citicoline làm tăng số lượng microvessels dương tính với CD31 và tăng đáng kể số lượng microvessels dương tính (hoạt động) trong khu vực PI sau 21 ngày sau đột quỵ. 70

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một yếu tố tạo mạch có vai trò chính trong cân bằng nội môi mạch máu. 101 Ở chuột bị tắc MCA vĩnh viễn và được điều trị bằng citicoline, biểu hiện tăng VEGF so với động vật được điều trị bằng nước muối đã được quan sát. 77 Việc điều chỉnh VEGF có thể được liên kết với việc kích hoạt IRS-1, điều này góp phần quan trọng vào biểu hiện VEGF. 102

Các tế bào tiền thân nội mô (EPC) làm tăng sự thế chấp, tăng mật độ mao mạch, và tăng cường sự suy nhược thần kinh và sự phát sinh thần kinh sau khi thiếu máu não thử nghiệm, 103 , 104 và tăng EPC trong tuần đầu tiên ở bệnh nhân bị đột quỵ. 105 Sử dụng 2.000 mg citicoline từ ngày đầu tiên của đột quỵ thiếu máu cục bộ dẫn đến tăng EPC lưu hành vào ngày thứ 7 so với bệnh nhân 106 không điều trị và kết quả lâm sàng tốt hơn.

Điều chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh

Phục hồi sau đột quỵ được điều chế bởi các chất dẫn truyền thần kinh. Dopamine (DA) và acetylcholine (ACh) ảnh hưởng đến phản ứng cảm xúc, nhận thức và vận động. Citicoline thúc đẩy những thay đổi trong thụ thể DA não và điều chỉnh sự giải phóng DA. 107 Đột quỵ thiếu máu cục bộ chủ yếu xảy ra ở người cao tuổi và lão hóa có liên quan đến việc giảm số lượng thụ thể DA và ACh. 93 Sử dụng citicoline trong 7 tháng với liều 100 mg / kg hoặc 500 mg / kg mỗi ngày đối với chuột già dẫn đến sự phục hồi một phần chức năng và mật độ của thụ thể. Động vật được điều trị cho thấy sự gia tăng phụ thuộc liều vào mật độ thụ thể DA và ACh, trong khi động vật đối chứng cho thấy giảm đáng kể mật độ thụ thể DA và ACh. 93 Radad et al 108đã chứng minh rằng CDP-choline có thể làm giảm mất tế bào dopaminergic gây ra bởi MMP (+) và glutamate trong nuôi cấy tế bào mesencephalic nguyên phát. Trong một nghiên cứu khác, việc bổ sung nồng độ khác nhau của sản phẩm phân hủy citicoline, choline, vào lát chuột và tiểu não kích thích khác nhau cơ bản và gợi lên sự giải phóng ACh, chỉ ra rằng choline tự do có thể được sử dụng như một nguồn tổng hợp ACh. 109 Kakihana et al 29trong một mô hình tắc hai bên thoáng qua của các động mạch cảnh chung (sau khi tắc vĩnh viễn cả hai động mạch đốt sống) đã quan sát thấy rằng sử dụng CDP-choline với liều 250 mg / kg tăng tốc sử dụng glucose và khôi phục tổng hợp acetylcholine. N-acetyl-aspartate (NAA) là một chất chuyển hóa chính nằm chủ yếu trong các tế bào thần kinh và sợi trục hình chóp. NAA có liên quan đến tính dẻo của tế bào thần kinh, tín hiệu axonon glia, năng lượng ty thể và chuyển hóa lipid myelin và được xem như một dấu hiệu thay thế của tính toàn vẹn và khả năng tồn tại của mô thần kinh. 110 Yoon et al 111 trong 1Nghiên cứu quang phổ H MR đã quan sát thấy rằng citicoline dùng trong 4 tuần với liều 2.000 mg / ngày tăng đều đặn nồng độ NAA và Cho trước trán sau tuần điều trị thứ hai và thứ tư.

Citicoline cũng có thể tăng cường năng lượng sinh học thùy trán và bằng cách này kích hoạt sự chú ý, nhiệm vụ bộ nhớ và xử lý thông tin tốc độ. Silvery et al 94 trong một nghiên cứu quang phổ MR ( 31 P) đã xác định rằng việc uống 500 hoặc 2.000 mg citicoline trong 6 tuần tới 16 người đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh dẫn đến sự gia tăng lượng-NTP cụ thể theo vùng nồng độ ATP) và PCr (phản ánh các cửa hàng đệm phosphate năng lượng cao) và trong phospholipids màng ở thùy trán (vỏ não trước).Đi đến:

Phần kết luận

Dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng hỗ trợ bằng chứng cho thấy citicoline là một loại thuốc đa phương thức với cửa sổ điều trị kéo dài và tác dụng bảo vệ thần kinh và tái tạo thần kinh. Citicoline hoạt động ở các giai đoạn thời gian và sinh hóa khác nhau của dòng thác thiếu máu cục bộ và làm suy giảm độc tính glutamate, stress oxy hóa, apoptosis và rối loạn chức năng BBB. Citicoline cũng điều chỉnh chuyển hóa dẫn truyền thần kinh; tăng cường tính dẻo dai; và kích hoạt sự phát sinh thần kinh, quá trình synap và sự hình thành mạch. Điều trị cấp tính và lâu dài với citicoline là an toàn và trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng có hiệu quả và cải thiện kết quả chức năng. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thử nghiệm thêm với liều citicoline thấp hơn và mô hình đột quỵ tương ứng với thực hành lâm sàng, cũng như các thử nghiệm lâm sàng được lên kế hoạch đầy đủ, là cần thiết.Đi đến:

Chú thích

Tiết lộ

Không có nguồn tài trợ đã được sử dụng trong việc chuẩn bị đánh giá này. Các tác giả báo cáo không có xung đột lợi ích trong công việc này.Đi đến:

Người giới thiệu

1. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, Mensah GA, et al. Gánh nặng bệnh tật, thương tích và các yếu tố rủi ro toàn cầu năm 2010 (GBD 2010) và nhóm chuyên gia Đột quỵ GBD. Gánh nặng toàn cầu và khu vực của đột quỵ trong năm 1990 Chiếc2010: những phát hiện từ gánh nặng nghiên cứu về bệnh tật toàn cầu năm 2010. Lancet. 2014; 383 (9913): 245 bóng254. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Saposnik G, Kapral MK, Liu Y, et al. Các nhà điều tra của Cơ quan đăng ký Mạng đột quỵ Canada. Nhóm nghiên cứu kết quả đột quỵ Canada (SORCan) Nhóm làm việc IScore: điểm số rủi ro để dự đoán tử vong sớm sau khi nhập viện vì đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Vòng tuần hoàn. 2011; 123 : 739 Ảo749. [ PubMed ] [ Học giả Google ]3. Skolarus LE, Burke JF, Brown DL, Freedman VA. Hiểu về sự sống sót sau đột quỵ: mở rộng khái niệm về khuyết tật sau chấn thương. Đột quỵ. 2014; 45 : 224 đỉnh230. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Astrup J, Siesjö BK, Symon L. Ngưỡng trong thiếu máu não – thiếu máu não cục bộ. Đột quỵ. 1981; 12 : 723 Ảo725. [ PubMed ] [ Học giả Google ]5. Marchal G, Beaudouin V, Rioux P, et al. Sự tồn tại kéo dài của khối lượng đáng kể của mô não có khả năng tồn tại sau đột quỵ: một nghiên cứu PET-CT tương quan với phân tích dữ liệu dựa trên voxel. Đột quỵ. 1996; 27 : 599 Kính606. [ PubMed ] [ Học giả Google ]6. Nam tước JC. Lập bản đồ vùng thiếu máu não bằng PET: một cách tiếp cận mới. Óc. 2001; 124 (Pt 1): 2 Tiếng4. [ PubMed ] [ Học giả Google ]7. del Zoppo GJ, Sharp FR, Heiss WD, Albers GW. Sự không đồng nhất trong bán đảo. J Cereb Lưu lượng máu. 2011; 31 : 1836 Từ1851. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Heiss WD, Huber M, Fink GR, et al. Rối loạn tiến triển của mô khả thi peri-infarct trong đột quỵ thiếu máu cục bộ. J Cereb Lưu lượng máu. 1992; 12 : 193 Từ 203. [ PubMed ] [ Học giả Google ]9. Marchal G, Benali K, Iglesias S, Viader F, Derlon JM, Nam tước JC. Lập bản đồ dựa trên Voxel về tổn thương thiếu máu cục bộ không hồi phục với PET trong đột quỵ cấp tính. Óc. 1999; 122 (Pt 12): 2387 Từ2400. [ PubMed ] [ Học giả Google ]10. Baron JC, Marchal G. Lõi thiếu máu cục bộ và xương cụt trong đột quỵ ở người. Đột quỵ. 1999; 30 : 1150 Ném1153. [ PubMed ] [ Học giả Google ]11. Kaufmann AM, Firlik AD, Fukui MB, Wechsler LR, Jungries CA, Yonas H. Lõi thiếu máu cục bộ và penumbra trong đột quỵ ở người. Đột quỵ. 1999; 30 : 93 [ PubMed ] [ Học giả Google ]12. Trở lại T, Zhao W, Ginsberg MD. Phân tích hình ảnh ba chiều của quá trình chuyển hóa glucose máu – tách dòng máu và mối tương quan điện sinh lý của nó trong bệnh thiếu máu cục bộ cấp tính sau tắc động mạch não giữa. J Cereb Lưu lượng máu. 1995; 15 : 56615577. [ PubMed ] [ Học giả Google ]13. Trở lại T, Kohno K, Hossmann KA. Các lệch DC âm tính sau khi tắc động mạch não giữa và trầm cảm lan truyền do K + / Cl  gây ra: ảnh hưởng đến lưu lượng máu, oxy hóa mô và điện não đồ. J Cereb Lưu lượng máu. 1994; 14 : 12 bóng19. [ PubMed ] [ Học giả Google ]14. Hossmann KA. Khử cực periinfarct. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1996; 8 (3): 195 trục208. [ PubMed ] [ Học giả Google ]15. Pinard E, Nallet H, MacKenzie ET, Seylaz J, Roussel S. Thay đổi vi tuần hoàn Penumbral liên quan đến khử cực peri-infarct ở chuột. Đột quỵ. 2002; 33 : 606 Cáp612. [ PubMed ] [ Học giả Google ]16. Busch E, Gyngell ML, Eis M, Hoehn-Berlage M, Hossmann KA. Suy giảm lan truyền vỏ não do kali trong thiếu máu não cục bộ ở chuột: đóng góp vào tăng trưởng tổn thương được đánh giá bằng NMR có sức nặng khuếch tán và hình ảnh sinh hóa. J Cereb Lưu lượng máu. 1996; 16 : 1090 bóng1099. [ PubMed ] [ Học giả Google ]17. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Jr, et al. Hội đồng đột quỵ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. Hội đồng điều dưỡng tim mạch. Hội đồng về bệnh mạch máu ngoại biên. Hội đồng Hướng dẫn về Tim mạch lâm sàng để quản lý sớm bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: một hướng dẫn cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe từ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ / Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ. Đột quỵ. 2013; 44 : 870 bóng947. [ PubMed ] [ Học giả Google ]18. van Wijngaarden JDH, Dirks M, Huijsman R, Niessen LW, Fabbricotti IN, Dippel DWJ. Thúc đẩy điều tra huyết khối cấp tính cho đột quỵ thiếu máu cục bộ (PRACTICE) Các nhà điều tra tỷ lệ huyết khối của bệnh viện đối với đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: ảnh hưởng của văn hóa tổ chức. Đột quỵ. 2009; 40 : 3390 Từ3392. [ PubMed ] [ Học giả Google ]19. MD Ginsberg. Neuroprotection cho thiếu máu não: quá khứ, hiện tại và tương lai. Thần kinh học. 2008; 55 : 363 Phiên389. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lapchak PA. Phương pháp điều trị mới nổi: thuốc đa mục tiêu pleiotropic để điều trị nạn nhân đột quỵ. Dịch đột quỵ Res. 2011; 2 : 129 Tiếng135. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Kennedy EP, Weiss SB. Các chức năng của coenzyme cytidine. J Biol Hóa. 1956; 222 : 193 Tiếng214. [ PubMed ] [ Học giả Google ]22. G-Coviella IL, Wurtman RJ. Tăng cường bởi cytidine của tổng hợp phospholipid màng. J Neurochem. 1992; 59 : 338 [ PubMed ] [ Học giả Google ]23. Savci V, Wurtman RJ. Tác dụng của cytidine đối với sự tổng hợp phospholipid màng trong các lát chuột. J Neurochem. 1995; 64 : 378 Ném384. [ PubMed ] [ Học giả Google ]24. Shuaib A, Yang Y, Li Q. Đánh giá hiệu quả của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ ở chuột: tác dụng bảo vệ thần kinh khi sử dụng một mình hoặc kết hợp với urokinase. Neurol Exp. 2000; 161 : 733 Ảo739. [ PubMed ] [ Học giả Google ]25. Secades JJ, Alvarez-Sabin J, Rubio F, Lozano R, Davalos A, Castillo J, Người điều tra thử nghiệm Citicoline trong xuất huyết nội sọ: một nghiên cứu thí điểm đa trung tâm, mù đôi, kiểm soát giả dược Tiểu não. 2006; 21 : 380 ĐÁ385. [ PubMed ] [ Học giả Google ]26. Cho HJ, Kim YJ. Hiệu quả và an toàn của citicoline uống trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: nghiên cứu giám sát thuốc trong 4.191 trường hợp. Phương pháp Tìm Exp Clinic Pharmacol. 2009; 31 : 171 Từ176. [ PubMed ] [ Học giả Google ]27. Davalos A, Secades J. Citicoline: cập nhật lâm sàng và tiền lâm sàng 2009 Vang2010. Đột quỵ. 2011; 42 : S36 dây S39. [ PubMed ] [ Học giả Google ]28. Alvarez-Sabin J, Ortega G, Jacas C, et al. Điều trị lâu dài với citicoline có thể cải thiện suy giảm nhận thức mạch máu sau đột quỵ. Tiểu não. 2013; 35 : 146 Phiên bản 154. [ PubMed ] [ Học giả Google ]29. Kakihana M, Fukuda N, Suno M, Nagaoka A. Ảnh hưởng của CDP-choline đến sự thiếu hụt thần kinh và chuyển hóa glucose não trong mô hình chuột bị thiếu máu não. Đột quỵ. 1988; 19 : 217 Từ 222. [ PubMed ] [ Học giả Google ]30. Schabitz WR, Weber J, Takano K, Sandage BW, Locke KW, Fisher M. Ảnh hưởng của điều trị kéo dài với citicoline trong thiếu máu cục bộ thử nghiệm tạm thời. J Neurol Sci. 1996; 138 : 21 Ném25. [ PubMed ] [ Học giả Google ]31. Hurtado O, Pradillo JM, Fernandez-Lopez D, et al. Việc trì hoãn điều trị sau thiếu máu cục bộ của CDP-choline làm tăng sự liên kết EAAT2 với các bè lipid và bảo vệ thần kinh trong đột quỵ thử nghiệm. Neurobiol Dis. 2008; 29 : 123 Tiếng131. [ PubMed ] [ Học giả Google ]32. de Lecinana AM, Gutierrez M, Roda JM, Carceller F, Diez-Tejedor E. Hiệu quả của điều trị kết hợp với tan huyết khối và citicoline trong mô hình chuột bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ. J Neurol Sci. 2006; 247 (2): 121 Từ 129. [ PubMed ] [ Học giả Google ]33. Onal MA, Li F, Tatlisumak T, Locke KW, Sandage BW, Fisher M. Tác dụng hiệp đồng của citicoline và MK-801 trong thiếu máu não cục bộ thử nghiệm tạm thời ở chuột. Đột quỵ. 1997; 28 : 1060 bóng1065. [ PubMed ] [ Học giả Google ]34. Hurtado O, Moro MA, Cardenas A, et al. Neuroprotection được cung cấp bởi chính quyền citicoline trong thiếu máu não thử nghiệm: Ảnh hưởng đến vận chuyển glutamate. Neurobiol Dis. 2005; 18 : 336 Tiếng345. [ PubMed ] [ Học giả Google ]35. Takasaki K, Uchida K, Fujikawa R, et al. Tác dụng bảo vệ thần kinh của citidine-5-diphosphocholine đối với trí nhớ không gian bị suy yếu trong một mô hình chuột của chứng mất trí nhớ mạch máu não. J Pharmacol Sci. 2011; 116 : 232 vang237. [ PubMed ] [ Học giả Google ]36. Bustamante A, Girust D, Garcia-Bonilla L, Campos M, Rosell A, Montaner J. Citicoline trong các mô hình động vật tiền lâm sàng của đột quỵ: phân tích tổng hợp cho thấy cấu hình bảo vệ thần kinh tối ưu và các bước còn thiếu để nhảy vào đột quỵ thử nghiệm lâm sàng. J Neurochem. 2012; 123 : 217 Ảo225. [ PubMed ] [ Học giả Google ]37. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E, Kutsuzawa, et al. Điều trị nhồi máu não cấp tính bằng tiền chất choline trong nghiên cứu kiểm soát giả dược mù đôi đa trung tâm. Đột quỵ. 1988; 19 : 211 vang216. [ PubMed ] [ Học giả Google ]38. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. Một thử nghiệm ngẫu nhiên liều đáp ứng của citicoline ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Nhóm nghiên cứu đột quỵ Citicoline. Thần kinh. 1997; 49 (3): 671 Từ678. [ PubMed ] [ Học giả Google ]39. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE, Citicoline Stroke Research Group Một thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên về citicoline ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Đột quỵ. 1999; 30 : 2592 Vang2597. [ PubMed ] [ Học giả Google ]40. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE, Nhóm nghiên cứu đột quỵ Citicoline Một thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên giai đoạn III của 2000 mg citicoline ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Thần kinh. 2001; 57 (9): 1595 Từ1602. [ PubMed ] [ Học giả Google ]41. Davalos A, Castillo J, Alvarez-Sabin J, et al. Citicoline uống trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: một phân tích dữ liệu bệnh nhân cá nhân tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng. Đột quỵ. 2002; 33 : 2850 Từ2857. [ PubMed ] [ Học giả Google ]42. Tiết kiệm JL. Citicoline: cập nhật về một tác nhân đầy hứa hẹn và có sẵn rộng rãi để bảo vệ thần kinh và giảm đau thần kinh. Rev Neurol Dis. 2008; 5 : 167 Từ177. [ PubMed ] [ Học giả Google ]43. Davalos A, Alvarez-Sabin J, Castillo J, et al. Các nhà điều tra thử nghiệm Citicoline quốc tế trên các nhà điều tra thử nghiệm đột quỵ (ICTUS) Citicoline trong điều trị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, kiểm soát giả dược (thử nghiệm ICTUS) Lancet. 2012; 380 : 349 Phiên357. [ PubMed ] [ Học giả Google ]44. Trifirò G, Spina E. Những thay đổi liên quan đến tuổi trong dược lực học: tập trung vào các loại thuốc tác động lên hệ thần kinh và tim mạch trung ương. Curr Metab ma túy. 2011; 12 (4): 542 Từ549. [ PubMed ] [ Học giả Google ]45. Plataras C, Tsakiris S, Angelogianni P. Tác dụng của CDP-choline đối với acetylcholinesterase não và Na (+) , K (+) -ATPase ở chuột trưởng thành. Sinh hóa lâm sàng. 2000; 33 : 351 Quảng357. [ PubMed ] [ Học giả Google ]46. Adibhatla RM, Hatcher JF. Citicoline làm giảm kích thích phospholipase A2 và tạo gốc hydroxyl trong thiếu máu não thoáng qua. J Neurosci Res. 2003; 73 : 308 bóng315. [ PubMed ] [ Học giả Google ]47. Knapp S, Wurtman RJ. Tăng cường kết hợp axit béo tự do vào phospholipids bằng choline cộng với cytidine. Não Res. 1999; 822 : 52, 5959. [ PubMed ] [ Học giả Google ]48. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Tác dụng của citicoline đối với mức độ phospholipids và glutathione trong thiếu máu não thoáng qua. Đột quỵ. 2001; 32 : 2376 Từ2381. [ PubMed ] [ Học giả Google ]49. Ma X, Zhang H, Pan Q, et al. Tình trạng thiếu oxy / rối loạn chức năng hàng rào do nội mô gây ra và rối loạn điều hòa giảm protein có thể được cải thiện bởi Citicolone. PLoS Một. 2013; 8 : e82604. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Mir C, Clotet J, Aledo R, et al. CDP-choline ngăn chặn sự chết tế bào qua trung gian glutamate trong tế bào thần kinh hạt tiểu não. J Mol Neurosci. 2003; 20 : 53 bóng60. [ PubMed ] [ Học giả Google ]51. Rothstein JD, Martin L, Levey AI, Dykes-Hoberg M, et al. Nội địa hóa các chất vận chuyển glutamate thần kinh và thần kinh đệm. Thần kinh. 1994; 13 : 713 Ném725. [ PubMed ] [ Học giả Google ]52. Rao VLR, Rao AM, Dogan A, et al. Glial glutamate vận chuyển GLT-1 xuống quy định trước khi chết nơ-ron thần kinh chậm ở đồi thị gerbil sau thiếu máu não toàn cầu thoáng qua. Neurochem Int. 2000; 36 : 531 Vang537. [ PubMed ] [ Học giả Google ]53. Kim K, Lee SG, Kegelman TP, et al. Vai trò của chất vận chuyển axit amin kích thích-2 (EAAT2) và glutamate trong thoái hóa thần kinh: cơ hội để phát triển phương pháp trị liệu mới. Tế bào J Tế bào. 2011; 226 : 2484 Từ2493. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Harvey BK, Airavaara M, Hinzman J, et al. Mục tiêu biểu hiện quá mức của chất vận chuyển glutamate 1 (GLT-1) làm giảm chấn thương não do thiếu máu cục bộ trong mô hình chuột bị đột quỵ. PLoS Một. 2011; 6 (8): e2135. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Chân PH. Các gốc oxy phản ứng trong tín hiệu và thiệt hại trong não thiếu máu cục bộ. J Cereb Lưu lượng máu. 2001; 21 : 2, 14 . [ PubMed ] [ Học giả Google ]56. Kishimoto K, Li RC, Zhang J, et al. Cytosolic phospholipase A2 alpha khuếch đại biểu hiện cyclooxygenase-2 sớm, stress oxy hóa và phosphorol hóa MAP kinase sau thiếu máu não ở chuột. J Neuroinflammation. 2010; 7 : 42. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Kim DK, Rordorf G, Nemenoff RA, Koroshetz WJ, Bonventre JV. Glutamate tăng cường ổn định hoạt động của hai dạng phospholipase A2 tế bào học trong nuôi cấy vỏ não. Sinh hóa J. 1995; 310 (Pt 1): 83 bóng90. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Katsuki H, Okuda S. Arachidonic acid là một chất độc thần kinh và thần kinh. Prog Neurobiol. 1995; 46 : 607 đỉnh636. [ PubMed ] [ Học giả Google ]59. Trovarelli G, de Medio GE, Dorman RV, Piccinin GL, Horrocks LA, Porcellati G. Tác dụng của cytidine diphosphate choline (CDP-choline) đối với sự thay đổi do thiếu máu cục bộ của lipid não trong gerbil. Thần kinh Res. 1981; 6 : 821 Ném833. [ PubMed ] [ Học giả Google ]60. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Thay đổi lipid trong thiếu máu cục bộ thoáng qua: có thể có cơ chế mới của bảo vệ thần kinh CDP-choline. J Neurochem. 2000; 75 : 2528 Ảo2535. [ PubMed ] [ Học giả Google ]61. Arrigoni E, Averet N, Cohadon F. Tác dụng của CDP-choline đối với các hoạt động phospholipase A2 và cholinephosphotransferase sau chấn thương não gây lạnh ở thỏ. Dược phẩm sinh hóa. 1987; 36 : 3697 Từ 3700. [ PubMed ] [ Học giả Google ]62. de la Cruz JP, Villalobos MA, Cuerda MA, Guerrero A, Gonzalez-Correa JA, Sanchez De La Cuesta F. Ảnh hưởng của S-adenosyl-L-methionine trên peroxide và glutathione mức lipid trong lát chuột não tiếp xúc với tái oxy sau khi thiếu oxy-glucose. Thần kinh Lett. 2002; 318 : 103 đỉnh107. [ PubMed ] [ Học giả Google ]63. Kerr JFR, Wyllie AH, Curriet AR. Apoptosis: một hiện tượng sinh học cơ bản với ý nghĩa rộng trong động học mô. Br J Ung thư. Năm 1972; 26 : 239 Ném257. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Mitsios N, Gaffney J, Krupinski J, et al. Biểu hiện của các phân tử tín hiệu liên quan đến apoptosis trong mô đột quỵ thiếu máu cục bộ ở người. Tế bào sinh hóa tế bào. 2007; 47 : 73 Tiếng86. [ PubMed ] [ Học giả Google ]65. Ramos-Cejudo J, Gutierrez-Fernandez M, Rodriguez-Frutos B, et al. Sự khác biệt biểu hiện gen không gian và thời gian ở các vùng lõi và vùng xung quanh trong đột quỵ thử nghiệm: phân tích microarray. PLoS Một. 2012; 7 (12): e52121. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Broughton BRS, Reutens DC, Sobey CG. Cơ chế apoptotic sau thiếu máu não. Đột quỵ. 2009; 40 : e31 dây điện tử. [ PubMed ] [ Học giả Google ]67. Yên CL, Mar MH, Zeisel SH. Apoptosis do thiếu hụt choline trong các tế bào PC12 có liên quan đến giảm phosphatidylcholine màng và sprialomyelin, tích lũy ceramide và diacylglycerol, và kích hoạt caspase. FASEB J. 1999; 13 : 135 Tiếng142. [ PubMed ] [ Học giả Google ]68. Morton CC, Aitchison AJ, Gehrig K, Ridgway ND. Một cơ chế để ngăn chặn con đường CDP-choline trong quá trình apoptosis. J Lipid Res. 2013; 54 : 3373 bóng3384. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Krupinski J, Ferrer I, Bar tắc động mạch ở chuột. Thần kinh học. 2002; 42 : 846 bóng854. [ PubMed ] [ Học giả Google ]70. Krupinski J, Abudawood M, Matou-Nasri S, et al. Citicoline gây ra sự hình thành mạch cải thiện sự sống sót của các tế bào nội mô mạch máu / mạch máu não người thông qua các con đường liên quan đến ERK1 / 2 và cơ chất thụ thể insulin-1. Tế bào Vasc. 2012; 4 : 20. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Sahin S, Alkan T, Temel SG, Tureyen K, Tolunay S, Korfali E. Tác dụng của citicoline được sử dụng một mình và kết hợp với hạ thân nhiệt nhẹ đối với apoptosis gây ra bởi thiếu máu não cục bộ ở chuột. J lâm sàng thần kinh. 2010; 17 : 227 Cáp231. [ PubMed ] [ Học giả Google ]72. Sobrado M, Lopez MG, Carceller F, Garcia AG, Roda JM. Kết hợp nimodipine và citicoline làm giảm kích thước nhồi máu, làm giảm apoptosis và tăng biểu hiện bcl-2 sau khi thiếu máu não cục bộ. Khoa học thần kinh. 2003; 118 : 107 Phản113. [ PubMed ] [ Học giả Google ]73. Haimovitz-Friedman A, Kolesnik RN, Fuks Z. Ceramide báo hiệu trong quá trình apoptosis. Brit Med Bull. 1997; 53 : 539 cường553. [ PubMed ] [ Học giả Google ]74. Gaultier A, Wu X, Le Moan N, et al. Protein liên quan đến thụ thể lipoprotein mật độ thấp 1 là một thụ thể thiết yếu cho quá trình thực bào của myelin. Tế bào J. 2009; 122 : 1155 bóng1162. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, et al. Calreticulin trên bề mặt tế bào bắt đầu sự thanh thải của các tế bào khả thi hoặc apoptotic thông qua hoạt hóa chuyển hóa của LRP trên thực bào. Tế bào. 2005; 123 : 321 CƠ SỞ. [ PubMed ] [ Học giả Google ]76. Fernandez-Castaneda A, Arandjelovic S, Stiles TL, et al. Xác định tương tác protein-1 liên quan đến thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDL) trong hệ thần kinh trung ương myelin cho thấy vai trò trong việc giải phóng các mảnh vỡ tế bào hoại tử. J Biol Hóa. 2013; 288 : 4538 Ném4548. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Gutierrez-Fernandez M, Rodriguez-Frutos B, Fuentes B, et al. Điều trị CDP-choline gây ra biểu hiện dấu hiệu dẻo não trong đột quỵ động vật thí nghiệm. Neurochem Int. 2012; 60 : 310 Từ317. [ PubMed ] [ Học giả Google ]78. Hurtado O, Hernandez-Jimenez M, Zarruk JG, et al. Citicoline (CDP-choline) làm tăng biểu hiện Sirtuin1 đồng thời với bảo vệ thần kinh trong đột quỵ thử nghiệm. J Neurochem. 2013; 126 : 819 cường826. [ PubMed ] [ Học giả Google ]79. Zhang T, Kraus WL. Sự điều hòa phụ thuộc SIRT1 của chất nhiễm sắc và phiên mã: liên kết sự trao đổi chất và tín hiệu NAD (+) với sự kiểm soát các chức năng của tế bào. Biochim Biophys Acta. 2010; 1804 : 1666 cường1675. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Ye J, Liu Z, Wei J, et al. Tác dụng bảo vệ của SIRT1 đối với độc tính của các yếu tố có nguồn gốc vi mô do LPS gây ra cho các tế bào PC12 thông qua con đường apoptotic phụ thuộc p53-caspase-3. Thần kinh Lett. 2013; 553 : 72 Mã77. [ PubMed ] [ Học giả Google ]81. Hawkins BT, Abbruscato TJ, Egleton RD, et al. Nicotine làm tăng tính thấm hàng rào máu não in vivo và thay đổi sự phân phối protein liên kết chặt chẽ của vi mạch não. Não Res. 2004; 1027 : 48 bóng58. [ PubMed ] [ Học giả Google ]82. Strazielle N, Ghersi-Egea JF. Sinh lý học của các giao diện máu-não liên quan đến việc xử lý não của các hợp chất nhỏ và các đại phân tử. Mol Pharm. 2013; 15 : 1473 Từ1491. [ PubMed ] [ Học giả Google ]83. Fanning AS, Jameson BJ, Jesaitis LA, Anderson JM. Protein liên kết chặt chẽ ZO-1 thiết lập một liên kết giữa protein màng tế bào và màng tế bào actin. J Biol Hóa. 1998; 273 : 29745 Từ29753. [ PubMed ] [ Học giả Google ]84. Inamura A, Adachi Y, Inoue T, et al. Điều trị làm mát thoáng qua làm tăng tính thấm của các tế bào nội mô mao mạch não thông qua sự chuyển vị của claudin-5. Thần kinh Res. 2013; 38 : 1641161647. [ PubMed ] [ Học giả Google ]85. Xia YP, He QW, Li YN, et al. Protein nhím sonic tái tổ hợp của con người điều chỉnh sự biểu hiện của ZO-1 và thỉnh thoảng bằng cách kích hoạt angiopoetin-1 trong tổn thương đột quỵ. PLoS Một. 2013; 8 : e68891. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Jiao H, Wang Z, Liu Y, Wang P, Xue Y. Vai trò cụ thể của các protein nối chặt chẽ claudin-5, constludin và ZO-1 của hàng rào máu não trong một sự xúc phạm thiếu máu não cục bộ. J Mol Neurosci. 2011; 44 : 130 bóng139. [ PubMed ] [ Học giả Google ]87. Knowland D, Arac A, Sekiguchi K, et al. Từng bước tuyển dụng các con đường xuyên qua tế bào và tế bào làm cơ sở phá vỡ hàng rào máu não trong đột quỵ. Thần kinh. 2014; 82 : 603 bóng617. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Schreibelt G, Kooij G, Reijerkerk A, et al. Các loài oxy phản ứng làm thay đổi động lực liên kết chặt chẽ nội mô não thông qua tín hiệu RhoA, PI3 kinase và PKB. FASEB J. 2007; 21 : 3666 bóng3676. [ PubMed ] [ Học giả Google ]89. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. CDP-choline: bảo vệ thần kinh trong thiếu máu cục bộ thoáng qua của gerbils. J Neurosci Res. 1999; 58 : 697 bóng705. [ PubMed ] [ Học giả Google ]90. Baskaya MK, Dogan A, Rao AM, Dempsey RJ. Tác dụng bảo vệ thần kinh của citicoline đối với phù não và phá vỡ hàng rào máu não sau chấn thương sọ não. J Neurosurg. 2000; 92 : 448 [ PubMed ] [ Học giả Google ]91. Yepes M, Sandkvist M, Moore EG, Bugge TH, Strickland DK, Lawrence DA. Chất kích hoạt plasminogen loại mô gây ra mở hàng rào máu não thông qua protein liên quan đến thụ thể LDL. J Đầu tư lâm sàng. 2003; 112 : 1533 Cáp1540. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Diederich K, Frauenknecht K, Minnerup J, et al. Citicoline tăng cường quá trình tái tạo thần kinh sau đột quỵ thử nghiệm trên chuột. Đột quỵ. 2012; 43 : 1931 191940. [ PubMed ] [ Học giả Google ]93. Gimenez R, Raich J, Aguilar J. Những thay đổi trong thụ thể dopamine và acetylcholine của não gây ra bởi điều trị CDP-choline mãn tính ở chuột già. Br J Pharmacol. Năm 1991; 104 : 575 Từ578. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. MM bạc, Dikan J, Ross AJ, et al. Citicoline tăng cường năng lượng sinh học thùy trán phía trước được đo bằng quang phổ cộng hưởng từ phốt pho. NMR Biomed. 2008; 10 : 1066 mật1075. [ PubMed ] [ Học giả Google ]95. Liu XS, Zhang ZG, Zhang RL, et al. Đột quỵ gây ra thay đổi hồ sơ gen liên quan đến sự hình thành thần kinh và sự hình thành mạch trong các tế bào tiền thân khu vực dưới não thất trưởng thành. J Cereb Lưu lượng máu. 2007; 27 : 564 Ảo574. [ PubMed ] [ Học giả Google ]96. Kwon SE, Chapman ER. Synrobihysin điều chỉnh động học của endocytosis túi tinh synap trong tế bào thần kinh trung ương. Thần kinh. 2011; 70 : 847 Từ854. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Hurtado O, Cardenas A, Pradillo JM và cộng sự. Một điều trị mãn tính với CDP-choline giúp cải thiện chức năng phục hồi và tăng độ dẻo của tế bào thần kinh sau đột quỵ thử nghiệm. Neurobiol Dis. 2007; 26 : 105 C1111. [ PubMed ] [ Học giả Google ]98. Rema V, Bali KK, Ramachandra R, Chugh M, Darokhan Z, Chaudhary R. Cytidine-5-diphosphocholine trong giai đoạn đầu đời làm tăng sự ổn định của sự phức tạp của các tế bào thần kinh ở vỏ não của chuột trưởng thành. Khoa học thần kinh. 2008; 155 : 556 bóng564. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Kojima T, Hirota Y, Ema M, et al. Các tế bào tiền thân thần kinh có nguồn gốc từ khu vực bán cầu di chuyển dọc theo một giàn giáo mạch máu về phía trước sau đột quỵ. Tế bào gốc. 2010; 28 : 545 Từ554. [ PubMed ] [ Học giả Google ]100. Rosell A, Morancho A, Navarro-Sobrino M, Martinez-Saez E, et al. Các yếu tố được tiết ra bởi các tế bào tiền thân nội mô giúp tăng cường phản ứng thần kinh sau khi thiếu máu não ở chuột. PLoS Một. 2013; 8 (9): e73244. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Martin KA, Merenick BL, Đinh M, et al. Rapamycin thúc đẩy sự biệt hóa tế bào cơ trơn mạch máu thông qua tín hiệu phản hồi thụ thể insulin-1 / phosphatidylinositol 3-kinase / Akt2. J Biol Hóa. 2007; 282 : 36112 cường36120. [ PubMed ] [ Học giả Google ]102. Ferrara N. Vai trò của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong điều hòa sinh lý mạch máu sinh lý. Am J Physiol Tế bào Physiol. 2001; 280 : C158 C1366. [ PubMed ] [ Học giả Google ]103. Jiang ZY, He Z, King BL, et al. Đặc điểm của nhiều con đường truyền tín hiệu của insulin trong việc điều chỉnh biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong các tế bào mạch máu và sự hình thành mạch. J Biol Hóa. 2003; 278 : 31964 Từ31971. [ PubMed ] [ Học giả Google ]104. Hecht N, Schneider UC, Czabanka M, et al. Các tế bào tiền thân nội mô làm tăng sự thế chấp và giải cứu huyết động trong một mô hình thiếu máu não mạn tính. J Cereb Lưu lượng máu. 2014; 34 : 1297 Từ1305. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Sobrino T, Hurtado O, Moro MA, et al. Sự gia tăng của các tế bào tiền thân nội mô lưu hành sau đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính có liên quan đến kết quả tốt. Đột quỵ. 2007; 38 : 2759 Từ2764. [ PubMed ] [ Học giả Google ]106. Sobrino T, Rodriguez-Gonzalez R, Blanco M, et al. Điều trị CDP-choline làm tăng các tế bào tiền thân nội mô lưu hành trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Neurol Res. 2011; 33 : 572 bóng577. [ PubMed ] [ Học giả Google ]107. Agut J, Ortiz JA, Wurtman RJ. Cytidine (5 ′) diphosphocholine điều chỉnh sự phóng thích dopamine K (+) trong striatum được đo bằng phương pháp vi phân. Ann NY Acad Khoa học. 2000; 920 : 332 [ PubMed ] [ Học giả Google ]108. Radad K, Gille G, Xiaojing J, Durany N, Rausch WD. CDP-choline làm giảm mất tế bào dopaminergic gây ra bởi MMP (+) và glutamate trong nuôi cấy tế bào mesencephalic chính. Int J Neurosci. 2007; 117 : 985 Mã998. [ PubMed ] [ Học giả Google ]109. Ulus IH, Wurtman RJ, Mauron C, Blusztajn JK. Choline làm tăng giải phóng acetylcholine và bảo vệ chống lại sự giảm kích thích do nồng độ phosphatide gây ra trong màng của chuột corpus striatum. Não Res. 1989; 484 : 217 [ PubMed ] [ Học giả Google ]110. Moffett JR, Ross BA, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetylaspartate trong CNS: từ neurodiagnostics đến neurobiology. Prog Neurobiol. 2007; 81 : 89 bóng131. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Yoon SJ, Lyoo IK, Kim HJ, et al. Thay đổi hóa học thần kinh ở bệnh nhân phụ thuộc methamphetamine được điều trị bằng cytidine-5′-diphosphate choline: nghiên cứu quang phổ cộng hưởng từ proton theo chiều dọc. Thần kinh thực vật. 2010; 35 (5): 1165 Từ1173. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

The free CSS beautifier will compress the style files for your websites in seconds and it does not require download and installation.

Nghiên cứu Cannabidiol có tác dụng chống động kinh bằng cách phục hồi chức năng nội tạng hồi hải mã

Bối cảnh và Mục đích

Một phytocannabinoid không hoạt động tâm thần, cannabidiol (CBD), cho thấy kết quả đầy hứa hẹn như một loại thuốc chống động kinh tiềm năng hiệu quả trong một số dạng động kinh chịu lửa. Để làm sáng tỏ các cơ chế mà CBD thực hiện các tác dụng chống động kinh của nó, chúng tôi đã nghiên cứu các tác động của nó tại các kết nối synap và trên các thuộc tính màng bên trong của các tế bào hình chóp CA1 hippocampal và hai tế bào ức chế chính: spiking nhanh, parvalbumin (PV) cholecystokinin (CCK) biểu hiện nội bào. Chúng tôi cũng đã điều tra xem liệu điều trị in vivo với CBD có làm thay đổi số phận của CCK và PV inteuron sử dụng hóa mô miễn dịch hay không.

Tiếp cận để thử nghiệm

Ghi lại toàn bộ tế bào điện sinh lý tế bào combined kết hợp với phẫu thuật thần kinh đã được thực hiện trong các lát não cấp tính của bệnh động kinh thùy thái dương ở in vivo (gây ra bởi axit kainic) và in vitro (gây ra bởi giải pháp động kinh Mg 2+ ). Đối với các thí nghiệm hóa mô miễn dịch, CBD đã được sử dụng in vivo (100 mg · kg 1 ) tại thời điểm 0 và 90 phút sau động kinh trạng thái, gây ra bởi axit kainic.

Kết quả chính

Ứng dụng tắm của CBD (10 μM) làm giảm tính dễ bị kích thích ở các khớp thần kinh đơn nhất giữa các tế bào hình chóp nhưng tăng cường tiềm năng synap ức chế được khơi gợi bằng cách đạp nhanh và thích nghi với các tế bào hình chóp sau synap. Hơn nữa, CBD phục hồi tính dễ bị kích thích màng tế bào của các tế bào PV, CCK và kim tự tháp theo cách thức cụ thể của loại tế bào. Những tác dụng bảo vệ thần kinh của CBD đã được chứng thực bằng các thí nghiệm hóa mô miễn dịch cho thấy giảm đáng kể tình trạng teo và tử vong của PV‐ và CCK ‐ biểu hiện nội mạc sau điều trị CBD.

Kết luận và hiệu quả

Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng CBD khôi phục tính dễ bị kích thích và suy giảm hình thái trong các mô hình động kinh để kiểm soát mức độ động kinh trước thông qua nhiều cơ chế để phục hồi chức năng mạng bình thường.

Các từ viết tắt

ACSFCSF nhân tạoAMPAα ‐ amino ‐ 3 ‐ hydroxy 5 ‐ methyl ‐ 4 ‐ isoxazolepropionic acidCB 1loại cannabinoid ‐ 1Trung tâmcần saCCKcholecystokininDGngà răngFSđi xe đạp nhanhCTNHchiều rộng ở một nửa biên độKAaxit kainicPFAparaformaldehydPPRtỷ lệ xung ghépPVparvalbuminRTtăng thời gianSCATài sản thế chấp Schaffer ‐ liên quanSEđộng kinh trạng tháiSEPSPEPSP tự phátsIPSPIPSP tự phátTBS TTriton X 100 trong dung dịch muối Tris ‐TLEđộng kinh thùy thái dươngTRPVvanilloid thụ thể tạm thờiĐi đến:

Giới thiệu

Động kinh thùy tạm thời (TLE) là loại phụ của bệnh động kinh phổ biến nhất ở bệnh nhân người (Wiebe, 2000 ) dẫn đến những thay đổi bệnh lý rập khuôn bao gồm cả nguyên nhân phổ biến của bệnh xơ cứng vùng đồi thị. TLE có thể được kiểm tra trong một loạt các mô hình TLE động vật, không giống như các bệnh động kinh khác ở người (Kandratavicius et al., 2014 ; Levesque et al., 2016 ). Các yếu tố như chết tế bào, phát sinh thần kinh và tái tổ chức mạch thần kinh đã được quy là nguyên nhân của quá trình bệnh (Alexander et al., 2016), cũng như một giả thuyết nổi bật kéo dài về nguyên nhân chính gây ra bệnh động kinh – bất thường kênh ion. Mặc dù khiếm khuyết kênh ion có thể giải thích sự khởi đầu của các sự kiện động kinh, nhưng trong mọi trường hợp, chúng không mô tả các thay đổi sinh lý xảy ra trong giai đoạn tiềm ẩn của bệnh động kinh – quá trình não bộ phát triển bệnh động kinh. Việc cân bằng các sự kiện tế bào được thực hiện bởi các tế bào hình chóp kích thích và ức chế chuyên biệt http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=1067 tế bào thần kinh chiếm khoảng 10% 15% tế bào thần kinh vỏ não (Ascoli et al., 2008 ) , và người ta thường chấp nhận rằng sự lây lan của dịch tiết động kinh liên quan đến rối loạn chức năng chính của khối nội tạng (Buhl et al., 1996; Hoàng tử và cộng sự, 1997 ; DeFelipe, 1999 ; Bausch, 2005 ). Số phận của các inteuron phụ thuộc vào kiểu phụ, và các vai trò đa dạng mà các inteuron đóng trong bệnh động kinh đang trở nên rõ ràng hơn; ví dụ, mẫn cảm co giật là rõ ràng ở những bệnh nhân bị giảm mạch ức chế (Wittner et al., 2005 ; Liu et al., 2014 ).

Một số nghiên cứu báo cáo sự mất các chất ức chế hồi hải mã trong các mô hình động vật gặm nhấm (Cavazos et al., 1994 ; Fritschy et al., 1999 ; Bouilleret et al., 2000 ; Gorter et al., 2001 ), cũng như trong bệnh động kinh ở người bệnh nhân (Andrioli và cộng sự, 2007 ). Những quan sát này được chứng thực thêm bằng các nghiên cứu di truyền sử dụng chuột biến đổi gen thiếu nội tạng cho thấy khiếm khuyết gen đặc biệt ảnh hưởng đến sự phát triển nội tạng cụ thể, dẫn đến co giật (Jones Davies et al ., 2009). Nhìn chung, các nghiên cứu này cho thấy việc mất các khối nội tạng có tác động tiêu cực đến sự cân bằng của mạch thần kinh tổng thể, đã bị thách thức bởi các nhóm nghiên cứu khác cho rằng mất nội tạng cụ thể dẫn đến việc bảo tồn các mạch ức chế bên (Buckmaster và Jongen‐ Relo, 1999 ). Do đó, có vẻ như số phận của các khối nội tạng trong não động kinh, đặc biệt là đồi hải mã, vẫn còn phần lớn mơ hồ và chưa được giải quyết.

Hiện nay, thiếu phương pháp điều trị hiệu quả để ngăn chặn sự tiến triển của bệnh động kinh, điều này phức tạp hơn với sự phát triển của dược lý đối với các thuốc chống động kinh thông thường. Do đó, điều trị hiệu quả tất cả các loại động kinh là một vấn đề chưa được giải quyết trong lĩnh vực này, dẫn đến tỷ lệ kiểm soát động kinh thất bại / không đầy đủ ở bệnh nhân động kinh cao hơn; do đó, cần tiếp tục hiểu rõ hơn về những thay đổi tế bào của bệnh động kinh và bệnh động kinh, cũng như thuốc chống động kinh hiệu quả hơn và được dung nạp tốt hơn với cơ chế hoạt động được xác định rõ hơn.

Một lĩnh vực đặc biệt được các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng quan tâm gần đây là việc sử dụng tiềm năng của các phytocannabinoids không hoạt động như http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=4150 ) hoặc tương tự của nó. Hill và cộng sự, 2012a ; Bialer et al., 2015 ), trong điều trị bệnh động kinh, đặc biệt là các dạng kháng thuốc, kháng thuốc hơn (Ibeas Bih et al., 2015 ; Devinsky et al., 2017 ; Gaston và Friedman, 2017 ).

Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng CBD có thể làm giảm hoạt động epileptiform vùng đồi thị trong cả in vitro và in vivo mô hình động vật, mà không có tác dụng phụ thần gắn liền với phytocannabinoids khác (ví dụ http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=2424 , Δ 9 ‐THC) hoạt động thông qua các loại thụ thể cannabinoid ‐ 1 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=56 ) thụ thể (Consroe và Wolkin, 1977 ; Consroe et al., 1982 ; 2007 ; Jones và cộng sự, 2010 ; 2012), làm cho hệ thống cannabinoid trở thành mục tiêu điều trị thú vị và mới lạ cho bệnh động kinh. Những quan sát này đã được chứng thực bởi các nghiên cứu lâm sàng ở người gần đây, trong đó CBD giảm 50% tần số động kinh co giật, mang lại hy vọng cho các nhóm bệnh nhân mắc chứng động kinh không kiểm soát được khi các phương pháp điều trị bằng thuốc khác đã thất bại, cụ thể là trong một rối loạn động kinh ở trẻ em phức tạp liên quan đến tỷ lệ tử vong cao. , Hội chứng Dravet (Devinsky et al., 2017 ). Hội chứng này có liên quan đến các đột biến kênh natri có thể có tác dụng cụ thể đối với nội mạc, làm giảm tính hưng phấn nội tạng.

Like most antiepileptic drugs, CBD is thought to have multiple targets, and further investigations are clearly required to elucidate the cellular mechanisms through which CBD exerts its anti‐seizure effects as well as any possible neuroprotectant activity. Studying single channels does not inform us about whether a drug would decrease the excitation of interneurons or pyramidal cells; for example, we know that antiepileptic drugs such as sodium channel blockers affect both excitation and inhibition that can worsen epilepsy when there is a deficit in interneuronal excitability as in Dravet’s syndrome (Rubinstein et al., 2015). Therefore, we have taken an alternative, novel approach and addressed the functional impact of CBD treatment on excitatory and inhibitory local circuits in epilepsy. Our general hypothesis is that the intrinsic membrane properties of pyramidal cells and the two major subclasses of interneurons: fast spiking (FS), parvalbumin (PV)‐expressing and adapting, cholecystokinin (CCK)‐expressing interneurons are altered, leading to impaired local circuit activity in the hippocampus during epilepsy, and that the activity of these cells and their local circuit function will be restored by CBD, due to a neuroprotective effect. Using electrophysiological techniques, we initially investigated whether CBD could alter the epilepsy‐induced synaptic and biophysical properties of pyramidal cells, PV‐ and CCK‐expressing interneurons, in an established rodent model of epilepsy. We then investigated whether CBD treatment could alter the fate of these two major interneuron types in the epileptic brain using anatomical studies.Đi đến:

Phương pháp

Động vật

Các nghiên cứu trên động vật được báo cáo tuân thủ các hướng dẫn ARRIVE (Kilkenny và cộng sự , 2010 ; McGrath và Lilley, 2015 ). Tất cả các thí nghiệm được thực hiện theo các quy định của Văn phòng tại nhà của Anh theo Đạo luật Quy trình khoa học động vật 1986. Giấy phép dự án Home Office do PI (AA: PPL số 7007558) nắm giữ và được phê duyệt bởi các hội đồng đánh giá đạo đức bên trong và bên ngoài. Chuột đực trưởng thành Sprague trên Dawley, giữa ngày sau sinh 42 và 56 và nặng từ 200 đến 250 g, được sử dụng trong nghiên cứu này. Tất cả các động vật được nuôi trong một chu kỳ tối 12 giờ, với thức ăn và nước uống quảng cáo có sẵn .

Mô hình động kinh

Hai mô hình động kinh đã được sử dụng, in vivo kainic acid (KA) gây ra chứng động kinh và một mô hình cắt lát não hippocampal in vitro Mg 2+ (xem bên dưới). Đối với mô hình KA, động vật được điều trị động kinh bằng cách tiêm KA ip duy nhất, với liều 10 mg · kg 1 (Ben ‐ Ari và Cossart, 2000 ). Mức độ nghiêm trọng của các cơn động kinh được ghi bằng Racine ( năm 1972) quy mô và co giật của lớp 5 (tức là nuôi, clonus hai chân trước và ngã khi mất kiểm soát tư thế) đã được chấp nhận. Bắt đầu co giật tự phát xảy ra trong khoảng từ 30 đến 100 phút sau khi tiêm KA. Các động vật được theo dõi thêm cho đến khi sự phát triển đầy đủ của tình trạng động kinh (SE). Để giảm thiểu tỷ lệ tử vong liên quan đến SE, các cơn động kinh kéo dài đã được chấm dứt bằng một mũi tiêm http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=3364với liều 10 mg kg ‐ 1, ip, theo yêu cầu của quy định của Home Office. Thời gian của SE được đo dựa trên các biểu hiện hành vi và khởi phát SE được coi là xảy ra khi chuột bị co giật toàn bộ động cơ do mất kiểm soát tư thế và ngã. Chuột được duy trì thêm 2 tuần sau tiêm ‐ KA để đảm bảo sự phát triển của các cơn động kinh tự phát, trước khi sử dụng chúng cho các thí nghiệm điện sinh lý trong ống nghiệm hoặc cho các nghiên cứu về thần kinh.

Đối với các nghiên cứu về thần kinh, chuột được phân ngẫu nhiên vào một trong bốn nhóm thử nghiệm: (i) kiểm soát sức khỏe ( n = 5 chuột); (ii) epileptic_vehicle [tiêm một lần xe (10% DMSO / nước muối), trong khoảng thời gian 2 tuần sau SE khởi phát, n = 6 chuột]; (iii) CBD_time 0 [đơn tiêm 100 mg · kg -1 CBD (Tocris Bioscience, Vương quốc Anh), khoảng không gian của SE khởi đầu, n = 6 con chuột]; và (iv) CBD_time 90 (liều tiêm duy nhất 100 mg · kg -1 CBD, 90 phút khoảng thời gian sau khi SE khởi đầu, n = 6). Các chất được tiêm ip Liều CBD được tiêm vào chuột xấp xỉ ED 50đối với các mô hình động kinh ở Viện nghiên cứu rối loạn thần kinh và đột quỵ quốc gia (Jones và cộng sự, 2010 ).

Tất cả những con chuột bị gây mê qua hít phải khí của http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=2401 (Fluothane) tiếp theo là natri tiêm phenobarbital (60 mg · kg -1 , ip) cho các nghiên cứu điện sinh lý và neuroanatomical. Mức độ gây mê được theo dõi bằng cách sử dụng bàn đạp, phản xạ véo đuôi, tốc độ, độ sâu và mô hình hô hấp thông qua quan sát và màu sắc của màng nhầy và da.

Điện sinh lý để ghi trong ống nghiệm

Chuột được gây mê và tưới máu bằng dung dịch CSF nhân tạo (ACSF) chứa sucrose bao gồm các chất sau (tính bằng mM): 248 sucrose, 3,3 KCl, 1,4 NaH 2 PO 4 , 2,5 CaCl 2 , 1,2 MgCl 2 , 15 glucose và 25,5 NaHCO 3 , sủi bọt với 95% O 2 và 5% CO 2 . Sau khi chặt đầu và cắt bỏ não, các lát vỏ não, dày 300 μm, được cắt trong ACSF lạnh bằng băng bằng máy rung tự động (Leica, Đức). ACSF tiêu chuẩn này chứa (tính bằng mM) như sau: 121 NaCl, 2,5 KCl, 1,3 NaH 2 PO 4 , 2 CaCl 2 , 1 MgCl 2 , 20 glucose và 26 NaHCO 3, cân bằng với 95% O 2 và 5% CO 2 . Cắt lớp não được đặt trong một buồng ngập nước và siêu tưới máu với ACSF với tốc độ 1-2 ml · phút -1 trong 1 giờ ở nhiệt độ phòng (20-23 ° C) trước khi ghi âm. Để tạo ra mô hình động kinh không có in vitro Mg 2+ , các lát não được ủ trong oxy (95% O 2, 5% CO 2 ) ACSF, chứa (trong mM) 121 NaCl, 2,5 KCl, 1,25 NaH 2 PO 4 , 2 CaCl 2 , 26 NaHCO 3 và 20 glucose, trong khoảng 2 giờ.

Các bản ghi soma toàn bộ tế bào được ghép nối đã thu được giữa các tế bào hình chóp CA1 (đối với các kết nối kích thích) và giữa các tế bào nội mô và các tế bào hình chóp sau synap (đối với các kết nối ức chế). Các điện cực miếng vá có điện trở 8 Máy11 MΩ được chế tạo từ các mao mạch thủy tinh borosilicate dạng sợi (Bộ máy Harvard, Anh) và chứa đầy dung dịch chứa (tính bằng mM): 134 K gluconate, 10 HEPES, 10 phosphocreatine, 2 Na 2 ATP, 0,2 Na 2 GTP và 0,2% w   v -1biocytin. Các tế bào thần kinh đã được chọn để ghi lại dựa trên hình dạng của soma của chúng bằng kính hiển vi video dưới ánh sáng tương phản nhiễu khác biệt hồng ngoại và được đặc trưng thêm bởi các đặc tính điện sinh lý của chúng thu được từ một loạt xung 500 cực khử cực và siêu phân cực. Các tham số tiềm năng hành động được đo lường từ các phản ứng của việc khử cực các bước hiện tại (+ 50 5015050 pA, 500 ms), điều này tạo ra một hoặc các chuyến tàu tiềm năng hành động. Điện trở đầu vào và hằng số thời gian màng được xác định từ các thay đổi điện áp để đáp ứng với các bước hiện tại siêu phân cực (−100 pA, 500 ms).

Các EPSP hoặc IPSP đơn nhất được gợi ra bằng một bước khử cực vào tế bào thần kinh tiền synap (+0,05 nA, 5 thép10 ms) lặp lại ở 0,33 Hz. PSP tự phát được ghi nhận từ các tế bào được giữ thường xuyên ở điện thế màng −55 mV bằng cách tiêm dòng khử cực ổn định. Các bản ghi được thực hiện ở chế độ hoạt động kẹp hiện tại (bộ khuếch đại npi SEC 05LX; điện tử npi, Đức), thông thấp được lọc ở mức 2 KHz và được số hóa ở mức 5 KHz bằng giao diện CED 1401 (Cambridge Electronic Design, UK). Điện trở đầu vào được theo dõi trong suốt các thí nghiệm bằng bước siêu phân cực (−0,001 nA, 10 ms). Tín hiệu (Thiết kế điện tử Cambridge) đã được sử dụng để thu được các bản ghi và tạo các bước hiện tại. Biên độ EPSP / IPSP cao nhất, 10 phép đo thời gian tăng (RT) 10% 90% và độ rộng ở các phép đo biên độ (CT) một nửa được lấy từ mức trung bình bao gồm 100 sự kiện synap đơn nhất 100200200. Thất bại rõ ràng của truyền được gán giá trị 0 mV và không được tính vào mức trung bình.

Đối với các nghiên cứu dược lý in vitro , các thuốc như CBD (5, 8 và 10 M) và thuốc đối kháng chọn lọc của thụ thể CB 1 AM4113 (1 μM; Tocris Bioscience) đã được áp dụng.

Hóa mô miễn dịch

Sau khi gây mê, tưới máu nội sọ đã được thực hiện, với PBS, sau đó là dung dịch paraformaldehyd (PFA) 4% trong PBS 0,1 M, pH 7,4 (200 ml . 100 g 1 trọng lượng cơ thể). Các con vật sau đó bị chặt đầu, và bộ não nhanh chóng được lấy ra và cố định trong dung dịch chứa 4% w  v  1 PFA, 0,025% v   v -1 glutaraldehyde, 0,2% v   v  -1axit picric trong 0,1 M PBS, qua đêm. Các phần não coron dày 100 μm được cắt bằng máy rung (Vibroslice, Camden Cụ, Loughborough, UK) và rửa trong 0,1% Triton X 100 trong TBS (TBS T), sau đó ủ trong dung dịch nước 1% hydro peroxide 30 phút. Sau khi rửa thêm trong TBS ‐ T, các phần được ủ trong PBS chứa 10% huyết thanh dê bình thường (Sigma ‐ Aldrich, Hoa Kỳ) trong 1 giờ ở nhiệt độ phòng. Điều này tiếp theo được ủ trong dung dịch kháng thể chính, chứa kháng thể kháng PV pha loãng 1: 5000 được nuôi ở thỏ (SWANT, UK) hoặc kháng thể kháng CCK pha loãng 1:10 000 được nuôi trong chuột (quà tặng từ Gordon O Breath, Cure, UCLA) và Huyết thanh ngựa 1% trong TBS ‐ T, trong 24 giờ ở 4 ° C. Sau khi rửa trong TBS T, các phần này sau đó được ủ trong các kháng thể chống chuột hoặc chuột chống biotin thứ cấp được nuôi trong dê (Vector Laboratory Laboratory, UK), pha loãng ở 1: 500 trong 24 giờ ở 4 ° C. Điều này tiếp theo rửa trong TBS T và ủ thêm trong dung dịch avidin ‐ biotin ‐ horseradish peroxidase (Vector Laboratory Laboratory), trong 2 giờ ở nhiệt độ phòng. Các phần sau đó được rửa thêm trong TBS T và được xử lý cho 3‐3 diaminobenzidine và sau đó được khử nước và gắn kết (xem Ali,2007 ).

Tái thiết các tế bào thần kinh miễn dịch và phân tích

Các bản đồ giải phẫu của somata miễn dịch của các tế bào thần kinh PV và CCK trong sự hình thành vùng đồi thị được vẽ thủ công từ ba phần dày 100 μm liên tiếp bằng cách sử dụng ống vẽ gắn với kính hiển vi DMR Leica dưới độ phóng đại × 10; các hình ảnh được quét và số hóa để xếp chồng các phần 300 mm để thực hiện phân tích mật độ tế bào bằng phần mềm, Image J (phiên bản 1.49, RBS, Maryland, USA). Các inteuron biểu hiện PV‐ và CCK được tái tạo bằng cách sử dụng ống vẽ kết nối với kính hiển vi Leica DMR với vật kính × 40 để điều tra các thay đổi về mặt giải phẫu và phân tích Sholl. Chỉ có các dấu phẩy hoàn chỉnh, được tẩm đầy đủ mà không có sự cắt cụt rõ ràng của các nhánh đuôi gai được đưa vào nghiên cứu này. Phân tích Sholl được thực hiện trên các hình ảnh được xây dựng lại bằng cách sử dụng một khuôn mẫu được tạo sẵn trong Image J với kích thước bước bán kính là 10 m.et al., 2006 ).

Phân tích thống kê

Dữ liệu và phân tích thống kê tuân thủ các khuyến nghị về thiết kế và phân tích thử nghiệm trong dược lý học (Curtis et al ., 2015 ). Tất cả các giá trị dữ liệu được đưa ra dưới dạng trung bình ± SD, trừ khi có quy định khác. Của học sinh hai đuôi, kết hợp t -test được sử dụng để so sánh hai nhóm dữ liệu. Để so sánh giữa hơn hai nhóm dữ liệu, thử nghiệm thống kê ANOVA một chiều đã được sử dụng, tiếp theo là thử nghiệm Tukey post . Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng gói thống kê Origin Pro 2016 SR1. Ý nghĩa thống kê được chấp nhận khi P <0,05. Các giá trị ‘ n ‘ đại diện cho số lượng quan sát và số lượng động vật được sử dụng, trừ khi có quy định khác.

Danh pháp của mục tiêu và phối tử

Các mục tiêu và phối tử protein chính trong bài viết này được liên kết với các mục tương ứng trong http://www.guidetopharma-cology.org , cổng thông tin chung cho dữ liệu từ Hướng dẫn IUPHAR / BPS về PHARMACITALY (Harding et al., 2018 ), và là được lưu trữ vĩnh viễn trong Hướng dẫn ngắn gọn về DƯỢC LIỆU 2017/18 (Alexander và cộng sự, 2017 a , b , c ).Đi đến:

Các kết quả

Nghiên cứu này ban đầu tập trung vào nghiên cứu ảnh hưởng của CBD đến các đặc tính khớp thần kinh và sinh lý của tế bào thần kinh, sau đó là điều tra về thần kinh trong trường hợp vùng đồi thị CA1.

CBD thay đổi các kết nối synap đơn nhất, giúp giảm hoạt động co giật

Để điều tra xem liệu CBD có làm thay đổi các sự kiện synap đơn nhất hay không, trước tiên chúng tôi đã nghiên cứu các kết nối kích thích đơn nhất giữa hai tế bào hình chóp và sau đó sự ức chế được gợi ra bởi các tế bào FS, PV và các tế bào CCK thích nghi trước synap trên các tế bào hình chóp sau synap trong vùng đồi thị CA1. Có nhiều lớp con khác nhau của các tế bào CCK thích ứng trong CA1; chúng tôi tập trung vào các nội hàm của tài sản thế chấp Schaffer (SCA) có rất nhiều trong CA1 (Ali, 2007 ). Tất cả các phân nhóm interneuron đã được xác nhận về mặt giải phẫu.

CBD làm giảm kích thích tại các tế bào hình chóp

Các thí nghiệm ban đầu đã được thực hiện để đánh giá tác động của CBD đối với các EPSP tự phát (sEPSPs; Hình 1A). Tần số và biên độ trung bình của các sEPSP được ghi nhận ở điện thế màng −60 mV trong kiểm soát khỏe mạnh và mô động kinh gây ra bởi KA là 0,52 ± 0,23 Hz (0,57 ± 0,83 mV ở biên độ, n = 5 tế bào hình chóp, n = 3 động vật) 1,74 ± 0,54 Hz (biên độ 1,62 ± 0,96 mV, n = 5 tế bào hình chóp, n = 3 động vật) tương ứng. Chỉ có sự giảm đáng kể về tần số và biên độ sEPSP được quan sát thấy với ứng dụng CBD tắm 10 μM, đã khôi phục các thuộc tính sEPSP để kiểm soát mức khỏe mạnh 0,55 ± 0,42 Hz (0,86 ± 0,71 mV, P <0,05, n = 5; 1A).

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là BPH-175-2097-g001.jpg

Hình 1

CBD làm giảm kích thích. (A) Các EPSP tự phát, được ghi nhận ở điện thế màng −60 mV trong mô kiểm soát khỏe mạnh và mô hình KA của mô động kinh. Nồng độ 5, 8 và 10 μM CBD đã được áp dụng. Tần số sEPSP và biên độ cực đại chỉ thay đổi đáng kể với 10 μM CBD. (B) Ghi đơn vị giữa hai tế bào hình chóp được kết nối đồng bộ. Ba tiềm năng hành động tiền synap được gợi ra bởi tế bào hình chóp dẫn đến các EPSP hiển thị trầm cảm synap được ghi nhận ở ba tiềm năng màng khác nhau (−70, −60 và −55 mV). Các EPSP này đã giảm biên độ và thời gian sau khi sử dụng 10 μΜ CBD (dấu vết màu đỏ). (C, D) Âm mưu thay đổi biên độ trung bình cao nhất của EPSP trên mỗi kết nối synap ( n = 5) với ứng dụng tắm CBD được ghi nhận ở −55 và −70 mV. CBD đã có một hành động rõ rệt hơn ở các tiềm năng màng tích cực hơn. (E) Âm mưu của PPR (EPSP biên độ thứ hai / EPSP biên độ thứ nhất) ở −55 và −70 mV; không có thay đổi đáng kể về PPR được đo trong các tế bào được xử lý CBD.

Đối với các kết nối đơn nhất, xác suất tìm thấy hai ô hình chóp CA1 được kết nối đồng bộ là thấp. Chỉ một trong 12 cặp tế bào hình chóp được thử nghiệm mang lại kết nối synap. Chúng tôi thấy rằng CBD đã thực hiện hành động của mình tại các khớp thần kinh kích thích đơn nhất bằng cách giảm biên độ của các EPSP (Hình 1B). Các EPSP được gợi ra trong các tế bào hình chóp kích thích bởi các tế bào hình chóp khác đã giảm ( n = 5). Biên độ và thời gian EPSP đều giảm ở tất cả các tiềm năng màng sau synap. Tuy nhiên, ảnh hưởng của CBD rõ rệt hơn ở điện thế màng khử cực (−55 mV), giảm biên độ đáng kể từ 2,75 ± 1,40 mV (kiểm soát) xuống 0,62 ± 0,31 mV sau khi áp dụng tắm CBD 10 μM ( n = 5, P < 0,05). So sánh, ở điện thế màng sau synap âm hơn −70 mV, sự thay đổi trung bình của biên độ đã giảm từ 3,33 ± 2,10 xuống 2,48 ± 1,90 mV với ứng dụng CBD ( n = 5, P> 0,05). Điều này cho thấy rằng các EPSP được gợi ra tại các tế bào hình chóp sau synap bị ảnh hưởng đáng kể bởi CBD ở mức độ kích thích khử cực nhiều hơn. Các kết nối synap thường có mối quan hệ điện áp không thông thường trong nghiên cứu hiện tại (Hình 1Bẻ D), trong đó biên độ EPSP giảm ở biên độ cực đại từ điện thế giữ −70 xuống −60 mV; tuy nhiên, ngoài một màng chứa tiềm năng −58 mV, EPSP tăng về biên độ và thời gian. Các kết nối này cũng thường hiển thị trầm cảm synap, được biểu thị bằng tỷ lệ xung trung bình (PPR) (biên độ EPSP thứ hai / biên độ ‐ EPSP thứ nhất) ở −55 mV, 0,25 ± 0,13 ( n = 5), không thay đổi đáng kể với ứng dụng tắm của CBD, 0,32 ± 0,17 (Hình 1E), đề xuất một cơ chế hành động postynaptic. CBD đã không thay đổi đáng kể EPSP RT hoặc thời lượng ở cả hai tiềm năng màng, nằm trong khoảng 2,5 và 3,5 ms và 14 và 21 ms tương ứng.

Ức chế tăng cường

Trái ngược với sự kích thích, các IPSP tự phát (sIPSP) được ghi lại trong các tế bào hình chóp và IPSP đơn nhất được gợi ra bởi FS và các tế bào CCK (SCA) thích nghi trên các tế bào hình chóp sau synap được giữ ở −55 mV đều được tăng cường bằng ứng dụng tắm CBD (Hình 2A). Biên độ và tần số sIPSP trung bình được tăng thêm 45 ± 7,8 và 38,5 ± 10%, trong các giá trị điều khiển với ứng dụng tắm tương ứng 10 μM CBD ( n = 4 tế bào hình chóp sau synap, n = 3 động vật). Những sự kiện này không thay đổi với ứng dụng tắm tiếp theo của chất đối kháng chọn lọc của thụ thể CB 1 , AM41131 (1 μM), được hiển thị trong Hình 2A.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là BPH-175-2097-g002.jpg

Mở trong một cửa sổ riêngHình 2

CBD tăng cường ức chế. (A, bảng i, ii) sIPSP, được ghi nhận ở điện thế màng −55 mV. Tần số và biên độ cực đại của sIPSP tăng với CBD (10 M) và không thay đổi khi bổ sung thêm CB 1 chọn lọcchất đối kháng thụ thể AM4113 (1 μM). (B, bảng i, ii) Kết nối đơn nhất giữa một PV FS tiền ung thư có chứa inteuron (FS ‐ PV) và một tế bào kích thích sau synap được hiển thị. IPSP trung bình được hiển thị dưới dạng dấu vết màu đen (trong tầm kiểm soát) và sau khi tắm ứng dụng 10 CBM CBD (20 phút30 phút, dấu vết màu đỏ). (B, bảng i, ii.) IPSP được gợi ý bởi CCK, SCA interneuron trên các tế bào hình chóp sau synap. Các dấu vết trên cùng trong (A) và (B) bên trái cho thấy các IPSP trung bình được gợi ra bởi một tiềm năng hành động trước khi sinh, trong khi bảng dưới cùng cho thấy sự ức chế được khơi gợi bởi một tiềm năng hành động của tiền giả định; kết quả là có sự tổng kết của sự kiện ức chế. (C, bảng i, – ii) Các sơ đồ cho thấy sự thay đổi trung bình về biên độ IPSP, IPSP RT và chiều rộng ở một nửa biên độ được gợi ra bởi FS ‐ PV và CCK, SCA tiền ung thư tiền ung thư lên các tế bào hình chóp với ứng dụng CBD tắm. Các sơ đồ đường cho thấy sự thay đổi về biên độ IPSP trung bình cực đại với CBD trên mỗi kết nối synap riêng lẻ.

Các IPSP đơn nhất được gợi ra bởi các tế bào FS hiển thị RT nhanh (Hình 2B, panen i iii iii; 10 phạm vi RT90% RT, 7 trận10 ms; Phạm vi CTNH; 30 Ném51 ms), với biên độ cực đại trung bình là 1,06 ± 0,56 mV ( n = 4). Biên độ này tăng lên 1,93 ± 1,04 mV và do đó tăng 182% biên độ điều khiển với ứng dụng CBD ( n = 4).

Các IPSP được gợi ra bằng cách điều chỉnh các tế bào SCA hiển thị các RT chậm hơn (phạm vi 10 909090% RT, 8 mật11 ms; phạm vi CTNH; 40 mật65 ms; xem Hình 2C, panen i iii iii). Biên độ đỉnh trung bình là 1,37 ± 0,76 mV ( n = 6), cũng được tăng cường lên 2,09 ± 0,98 mV biên độ điều khiển bởi CBD, tăng đáng kể 150 ± 25% kiểm soát ( n = 6, P <0,05).

CBD tạo ra một loại tế bào thay đổi đặc tính tính chất màng của tế bào thần kinh CA1

Các thuộc tính màng nội tại của tế bào thần kinh tiết lộ thông tin về cách một tế bào sẽ chuyển tiếp thông tin trong mạng. Nó cũng được ghi nhận rằng các tế bào hình chóp chính cho thấy sự hiếu động trong mô động kinh; do đó, chúng tôi đã nghiên cứu các đặc tính màng bên trong của FS (PV), thích nghi (CCK) và các tế bào hình chóp ở chuột khỏe mạnh và trong hai mô hình động kinh khác nhau: mô hình KA in vivo của bệnh động kinh và mô hình cắt não in vitro Mg 2+ (xem bảng 1cho dữ liệu định lượng và ý nghĩa thống kê). Trong mô hình KA của bệnh động kinh, cả ba loại tế bào đều bị ảnh hưởng đáng kể về tính chất màng của chúng, cho thấy mức độ nghiêm trọng của mô hình này trong việc tái cấu trúc TLE ở người.

Bảng 1

Đặc tính điện sinh lý của kiểm soát khỏe mạnh, các tế bào vùng đồi thị động kinh do Mg 2+ và KA gây ra trong điều trị CBD

Chuột kiểm soát sức khỏe
Các tế bào hình chóp ( n = 13)Các tế bào thích ứng ( n = 11)Các tế bào FS ( n = 9)
Phân lớp tế bàoĐiều khiểnTrung tâmĐiều khiểnTrung tâmĐiều khiểnTrung tâm
AP AP (mV)76,02 ± 2,2473,60 ± 1,7781,45 ± 2,5184,62 ± 6,2371,66 ± 1,2370,45 ± 2,02
AP CT (ms)1,83 ± 0,073,35 ± 1,561,43 ± 0,141,52 ± 0,151,28 ± 0,161,28 ± 0,16
Ngưỡng AP (mV)26,11 ± 1,7627,59 ± 2,9820,96 ± 2,0423,84 ± 2,7226,15 ± 3,4318,72 ± 1,37 *
AP AHP Ampe (mV)4,94 ± 0,805,47 ± 0,876,40 ± 0,596,50 ± 0,7411,50 ± 0,8212,02 ± 0,47
Điện trở đầu vào (MΩ)290,08 ± 15,75241,21 ± 14.10 *305,42 ± 35,11245,21 ± 29,62 *289,60 ± 38,00396,84 ± 52,64 *
TC (ms)13,58 ± 1,9010,42 ± 0,36 *12,82 ± 1,2411,47 ± 0,82 *10,06 ± 0,4414,23 ± 0,49 *
Số gai ở +150 pA8,90 ± 0,615,40 ± 0,35 *12,09 ± 1,066,45 ± 0,76 *15,50 ± 2,8822,25 ± 2,96 **

Mở trong một cửa sổ riêng

Mô hình động kinh tự do Mg 2+
Các tế bào hình chóp ( n = 5)Các tế bào thích ứng ( n = 5)Các tế bào FS ( n = 4)
Phân lớp tế bàoĐiều khiểnTrung tâmĐiều khiểnTrung tâmĐiều khiểnTrung tâm
AP AP (mV)78,36 ± 3,4176,93 ± 3,8388,26 ± 6,4271,75 ± 18,7175,54 ± 9,8372,33 ± 8,27
AP CT (ms)2,01 ± 0,182,20 ± 0,381,22 ± 0,161,32 ± 0,141,58 ± 0,431,52 ± 0,41
Ngưỡng AP (mV)24,80 ± 1,8325,80 ± 2,9925,85 ± 1,5421,27 ± 5,5828,70 ± 5,8021,24 ± 2,55
AP AHP Ampe (mV)6,05 ± 0,745,37 ± 0,486,54 ± 0,836.05 ± 1.742,64 ± 1,294,49 ± 1,95
Điện trở đầu vào (MΩ)308 ± 16,55227,60 ± 21,35 *289,06 ± 36,67244,92 ± 37,83 *351,45 ± 46,36396,20 ± 65,74
TC (ms)14,06 ± 1,2310,03 ± 0,68 *8,28 ± 1,738,74 ± 0,728,75 ± 0,6012,08 ± 0,63
Số gai ở +150 pA12,80 ± 1,204,25 ± 0,22 *10,20 ± 0,664,60 ± 0,51 *10,75 ± 1,4917,75 ± 2,87

Mở trong một cửa sổ riêng

Mô hình động kinh gây ra KA
Các tế bào hình chóp ( n = 12)Các tế bào thích ứng ( n = 12)Các tế bào FS ( n = 7)
Phân lớp tế bàoĐiều khiểnTrung tâmĐiều khiểnTrung tâmĐiều khiểnTrung tâm
AP AP (mV)79,42 ± 2,8178,33 ± 2,5581,78 ± 3,3477,67 ± 1,6674,61 ± 2,3975,46 ± 2,41
AP CT (ms)2,14 ± 0,102,43 ± 0,181,59 ± 0,131,84 ± 0,111,34 ± 0,211,32 ± 0,18
Ngưỡng AP (mV)27,61 ± 2,6527,31 ± 3,5726,76 ± 2,8727,41 ± 2,7519,12 ± 1,6715,74 ± 1,85 *
AP AHP Ampe (mV)2,42 ± 0,252,46 ± 0,337,23 ± 1,704,62 ± 0,6412,00 ± 1,0910,59 ± 1,57
Điện trở đầu vào (MΩ)313,84 ± 25,44272,04 ± 25,42 *364,49 ± 43,35285,65 ± 43,12 *372,63 ± 43,55411,34 ± 51,50
TC (ms)14,98 ± 0,7410,58 ± 1,16 *10,25 ± 0,567,99 ± 0,42 *9,50 ± 0,8112,21 ± 0,77 *
Số gai ở +150 pA14,18 ± 0,284,92 ± 0,48 *12,36 ± 1,607,64 ± 1,23 *10,00 ± 0,7121,43 ± 3,21 *

Mở trong một cửa sổ riêng

AP, tiềm năng hành động; Ampe, biên độ; CTNH, nửa ‐ chiều rộng; AHP, sau siêu phân cực; TC, thời gian không đổi; FS, đạp xe nhanh.

Kết quả được biểu thị bằng trung bình ± SEM.P <0,05.

T ‐test cặp đôi của sinh viên đã được sử dụng để so sánh giữa điều kiện kiểm soát và điều trị CBD của các đặc tính sinh lý khác nhau của từng loại tế bào.

Các tế bào hình chóp chính hiển thị các đặc tính tiềm năng hành động thích ứng với động học chậm so với các quần thể tế bào thần kinh vùng đồi thị khác được nghiên cứu ở chuột kiểm soát khỏe mạnh (Bảng 1, Nhân vật 3). Sau 20 phút áp dụng CBD 10 MM, những thay đổi đáng kể về tính chất màng bên trong bao gồm giảm số lượng gai và giảm sức đề kháng đầu vào ở chuột kiểm soát khỏe mạnh (Hình 3). Nhìn chung, các tế bào hình chóp hippocampal đã bị kích thích ở cả mô hình KA in vivo và mô hình không có in vitro Mg 2+ , được chứng minh bằng số lần phóng điện tiềm năng hành động cao hơn và khả năng chống đầu vào tăng cường được ghi nhận ở tiềm năng màng cố định của – 60 mV (Hình 3D). Trong các mô hình này, ứng dụng tắm của CBD cũng dẫn đến những thay đổi đáng kể bằng cách giảm số lượng đột biến, điện trở đầu vào và hằng số thời gian của các ô. Một sự dịch chuyển sang phải của các đường cong đầu ra điều khiển đại diện cho số lượng gai được gợi ý chống lại việc tăng khử cực hiện tại (Hình 3A, bảng iii, B, bảng iii, C, bảng iii) chỉ ra sự triệt tiêu tính dễ bị kích thích gây ra bởi CBD trong các tế bào hình chóp. CBD gây ra sự gia tăng không đáng kể về ngưỡng tiềm năng hành động trung bình trong các tế bào hình chóp; Ngoài ra, tiềm năng tác động trung bình nửa ‐ chiều rộng, biên độ và tăng đột biến sau biên độ ‐ siêu phân cực (AHP) cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong các nhóm thử nghiệm. Điều thú vị là, ứng dụng tắm của CBD cũng dẫn đến hiện tượng siêu phân cực 10 mV của điện thế màng.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là BPH-175-2097-g003.jpg

Mở trong một cửa sổ riêngHình 3

Thuộc tính màng siêu hoạt động của tế bào hình chóp được khôi phục bởi CBD. Các thuộc tính màng nội tại của các tế bào hình chóp được ghi nhận ở những con chuột khỏe mạnh trong điều khiển (A, bảng i) và (A, bảng ii) sau 10 application ứng dụng tắm CBD. Tương tự, các tế bào hình chóp ghi lại các lát não trong (B, bảng i), (B, bảng ii) Mg 2+ ‐free và từ (C, bảng i), (C, bảng ii) mô hình động kinh KA. Các đường cong đầu ra của đầu vào hiển thị mối quan hệ tuyến tính giả giữa số lượng gai được tạo bởi các tế bào hình chóp của (A, bảng iii) các loài gặm nhấm khỏe mạnh ( n = 13), (B.iii) Mg 2+ ‐free ( n = 5) và (C, bảng iii) KA ( n = 12) mô hình động kinh với tăng tiêm hiện tại. Việc bắn các tế bào hình chóp đã giảm sau khi áp dụng CBD. (D) Các ô vạch biểu thị tính chất màng bên trong của các tế bào hình chóp trong các mô hình động kinh Mg 2+ ‐free ( n = 5) và KA ( n = 12) so với các loài gặm nhấm khỏe mạnh ( n = 13). (D, bảng i) CBD không tạo ra thay đổi rõ ràng về ngưỡng tiềm năng hành động (AP) của các tế bào hình chóp. (D, bảng ii) Điện trở đầu vào và (D, bảng iii) hằng số thời gian đã giảm bởi CBD. Kết quả được biểu thị bằng trung bình ± SEM. * P 0,05.

Ảnh hưởng của CBD đến tính chất màng bên trong của các tế bào thích nghi biểu hiện CCK neuropeptide

Nói chung, các tế bào CCK SCA hiển thị thời lượng tiềm năng hành động trung gian (0,3 0 0,5 ms theo chiều rộng tăng đột biến; Hình 4). Ở chuột kiểm soát khỏe mạnh, CBD (10) đã thay đổi tính chất màng của tế bào thích nghi, CCK, bằng cách giảm đáng kể số lượng gai trung bình được tạo ra để đáp ứng với việc khử cực 500 ms (Hình 4A, bảng i, đến C, bảng ii; xem thêm Ali, 2007 ). Đã thấy giảm điện trở đầu vào trung bình và hằng số thời gian trong các tế bào SCA kiểm soát khỏe mạnh với điều trị CBD (Hình 4D). Những thay đổi này cũng phù hợp trong các mô hình thu giữ Mg 2+ và KA (xem Bảng 1). Một sự thay đổi bên phải được minh họa trong biểu đồ phân tán điều khiển (đại diện cho số lượng gai tăng khi tiêm dòng dương) đã được quan sát cho thấy giảm mức độ kích thích tế bào CCK SCA với điều trị CBD trong điều khiển khỏe mạnh và cả mô hình động kinh / động kinh (Hình 4A, bảng iii, B, bảng iii, C, bảng iii). Không có sự khác biệt đáng kể về biên độ tiềm năng hành động trung bình, nửa chiều rộng, ngưỡng hoặc AHP được quan sát thấy sau khi áp dụng CBD trong bất kỳ nhóm thử nghiệm nào. Ứng dụng tắm của CBD cũng dẫn đến sự siêu phân cực 10 mV của tiềm năng màng như đã thấy trong các tế bào hình chóp.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là BPH-175-2097-g004.jpg

Mở trong một cửa sổ riênghinh 4

CBD làm giảm tính dễ bị kích thích nội tại của CCK thích nghi trong CA1. Các đặc tính màng của các khối nội mạc SCA, có CCK dương tính, được ghi nhận ở chuột khỏe mạnh (A, bảng i) trong kiểm soát và (A, bảng ii) sau 10 application ứng dụng tắm CBD. Các bản ghi tương tự được hiển thị trong điều kiện không có Mg 2+ (B, bảng i), (B, bảng ii) và trong mô hình động kinh KA (C, bảng i), (C, bảng ii). Các đường cong đầu ra của đầu vào hiển thị mối quan hệ tuyến tính giả giữa số lượng các xung được tạo bằng cách điều chỉnh các tế bào của (A, bảng iii) các loài gặm nhấm khỏe mạnh ( n = 11), (B, bảng iii) Mg 2+ ‐free ( n = 5 ) và (C, bảng iii) KA ( n = 12) mô hình động kinh với tăng tiêm hiện tại. Số lượng tiềm năng hành động của thích ứng nội tạng đã giảm sau khi áp dụng CBD. (D) Các ô vạch biểu thị tính chất màng bên trong của các tế bào thích nghi trong các mô hình động kinh Mg 2+ ‐free ( n = 5) và KA ( n = 12) so với các loài gặm nhấm khỏe mạnh ( n = 11). (D, bảng i) CBD không tạo ra thay đổi rõ ràng về ngưỡng tiềm năng hành động (AP) của các tế bào thích nghi. (D, bảng ii) Điện trở đầu vào và (D, bảng iii) hằng số thời gian đã giảm bởi CBD trong các mô hình bệnh. Kết quả được biểu thị bằng trung bình ± SEM. * P 0,05.

Các inteuron FS, điển hình là PV, cho thấy động học tiềm năng hành động nhanh đặc trưng và tần suất phóng điện tiềm năng hành động cao (với sự thích nghi tần số tăng đột biến và chỗ ở), phù hợp với hằng số thời gian màng nhanh (Bảng 1, Nhân vật 5). Sức khỏe chung của các khối nội tạng được ghi nhận là bị suy giảm đáng kể khi được ghi lại đặc biệt trong mô hình KA, cho thấy ngưỡng tiềm năng hành động giảm, thích ứng tần số tăng đột biến và chỗ ở, đối với việc kiểm soát các tế bào FS, với cùng mức khử cực bước (Hình 5A, bảng i, đến C, bảng ii). Tuy nhiên, các tế bào này không thể duy trì tần suất bắn cao (Hình 5B, bảng i), đề xuất tính chất màng bị suy yếu. Sau khi áp dụng CBD trong 20 phút (10 μM), số lượng tiềm năng hành động tăng lên cùng với lượng thuốc khử cực hiện tại khi các điều kiện kiểm soát được quan sát thấy trong các lát não của chuột kiểm soát khỏe mạnh và trong các mô hình động kinh K 2+ và KA (Nhân vật 5). Quan sát này phù hợp với sự gia tăng đáng kể điện trở đầu vào cho cùng các bước hiện tại siêu phân cực được tiêm như trong điều kiện kiểm soát và hằng số thời gian tăng (Hình 5D). Điện trở đầu vào cao hơn cho thấy sự thay đổi lớn hơn về điện thế màng với sự hiện diện của CBD, cho thấy khả năng kích thích được tăng cường thuận lợi của các tế bào PV FS với thuốc này. Việc tăng cường bắn các tế bào FS với ứng dụng CBD tắm và sức đề kháng đầu vào cũng tương quan với việc giảm đáng kể ngưỡng tiềm năng hành động trung bình và hằng số thời gian trung bình nhanh hơn (Hình 5D), phù hợp trong cả ba điều kiện thí nghiệm được nghiên cứu (xem Bảng 1). Tương tự như các tế bào hình chóp và các tế bào SCA thích nghi, ứng dụng CBD trong bồn tắm cũng dẫn đến sự siêu phân cực 10 mV của điện thế màng trong các tế bào FS.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là BPH-175-2097-g005.jpg

Mở trong một cửa sổ riêngHình 5

CBD tăng cường tính dễ bị kích thích của FS ‐ PV interneuron trong vùng CA1 của đồi hải mã. Các thuộc tính màng của FS eur PV inteuron được ghi nhận ở chuột khỏe mạnh (A, bảng i) trong kiểm soát và (A, bảng ii) sau khi áp dụng tắm 10 μΜ CBD. Tương tự, các tế bào Pv FS Pv cũng được ghi lại trong Mg 2+ ‐free (B, bảng i), (B, bảng ii) và trong các mô hình động kinh KA (C, bảng i), (C, bảng ii). Các đường cong đầu ra của đầu vào hiển thị mối quan hệ tuyến tính giả giữa số lượng các xung được tạo bởi các tế bào PV của (A, bảng iii) các loài gặm nhấm khỏe mạnh ( n = 9), (B, bảng iii) Mg 2+ ‐free ( n = 4) và (C, bảng iii) KA ( n = 7) mô hình động kinh với tăng tiêm hiện tại. Việc khai hỏa của FS ‐ PV interneurons đã tăng lên đáng kể sau khi áp dụng CBD. (D) Các sơ đồ vạch đại diện cho tính chất màng bên trong của các tế bào PV PV trong các mô hình động kinh Mg 2+ ‐free ( n = 4) và KA ( n = 7) so với các loài gặm nhấm khỏe mạnh ( n = 9). (D, bảng i) CBD đã tạo ra ngưỡng giảm tiềm năng hành động (AP) của các tế bào PV PV. (D, bảng ii) Điện trở đầu vào và (D, bảng iii) hằng số thời gian được tăng lên bởi CBD trong các động vật gặm nhấm khỏe mạnh và các mô hình động kinh. Kết quả được biểu thị bằng trung bình ± SEM. * P 0,05.

Những thay đổi về PV‐ và CCK ‐ biểu hiện mật độ và hình thái của inteuron trong bệnh động kinh và sau khi điều trị CBD

Mật độ tế bào trung bình của các tế bào thần kinh biểu hiện PV‐ và CCK in trong ba trường con của sự hình thành vùng đồi thị chuột bao gồm CA1, CA3 và gyrus nha (DG) lần đầu tiên được nghiên cứu và so sánh giữa động vật đối chứng và mô hình động kinh KA. Trong cả ba trường con, mật độ tế bào thần kinh biểu hiện PV‐ và CCK in ở chuột bị động kinh giảm đáng kể so với chuột điều khiển (xem Bảng 2). CA1 đã được kiểm tra chi tiết hơn, và có sự giảm số lượng tế bào biểu hiện PV‐ và CCK in trong stratum oriens (SO), stratum pyramidale (SP), stratum radiatum và stratum lacunosum. Sự giảm mật độ tế bào này đã được giảm bởi CBD ở cả hai thời điểm điều trị (CBD_time0 và CBD_time90). Số liệu 6 và Hay nói, là một tài tài của, qua, qua, qua một tài khác, qua giữ, qua một tài khácvà77minh họa hình thái đuôi gai của PV‐ và CCK ‐ biểu hiện nội mạc ở chuột kiểm soát và chuột bị động kinh do KA gây ra trước và sau khi điều trị bằng CBD. Các phân tích hình thái học của các tế bào thần kinh được tái tạo này đã được thực hiện để so sánh sự thay đổi giữa chuột kiểm soát và động kinh sau khi điều trị CBD tại các thời điểm, 0 và 90 phút của SE. Phân tích Sholl, một thước đo phân bố độ phức tạp của dendritic như là một hàm của khoảng cách từ soma (Sholl, 1953 ), cho thấy sự thỏa hiệp rõ rệt về kích thước soma và sự hình thành sợi nhánh cho cả tế bào biểu hiện PV‐ và CCK (giữa nhóm kiểm soát và nhóm động kinh ( Bàn 2), cũng được ngăn ngừa bằng điều trị CBD, bất kể thời điểm điều trị.

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là BPH-175-2097-g006.jpg

Mở trong một cửa sổ riêngHình 6

CBD ngăn chặn sự chết tế bào PV ở vùng đồi thị của chuột bị động kinh do KA gây ra. (A) Tái tạo và quang xúc tác của tất cả các tế bào thần kinh PV có trong trường con hồi hải mã CA1 của một con chuột được chọn ngẫu nhiên trong điều khiển (A, bảng i), (A, bảng ii) động kinh, (A, bảng iii) CBD được điều trị ở mức 0 thời gian (CBD_time0) và (A, bảng iv) ở 90 phút (CBD_time90) post Điều kiện SE sử dụng độ phóng đại 40 × trong kính hiển vi ánh sáng với một ống vẽ kèm theo, từ ba phần vành dày của chuột hippocampi liên tiếp. Trường con hippocampal CA1 bao gồm, SO, SP, và radatum radiatum (SR) và stratum lacunosum phân tử (SLM). Tất cả các máy chụp ảnh quang học lấy từ các tế bào thần kinh PV là từ các phần não được xử lý bằng cách sử dụng nhãn immunoperoxidase. Thanh tỷ lệ được đặt ở mức 250 m cho tất cả các công trình tái tạo và 50 m cho tất cả các máy ảnh quang. (B,n = 20, cho tất cả). Các phân tích hình thái học của các nơ-ron PV (n = 20) đã được thực hiện, được biểu diễn dưới dạng biểu đồ thanh so sánh chiều dài (C, bảng i) của các sợi nhánh chính (μm), (C, bảng ii) các sợi nhánh thứ cấp (m) và (C, bảng iii) diện tích soma (μm 2 ) giữa tất cả các nhóm thử nghiệm. Kết quả được biểu thị bằng trung bình ± SEM (* P ≤ 0,05; ANOVA một chiều với bài kiểm tra Tukey post ).

Một tệp bên ngoài chứa hình ảnh, hình minh họa, v.v ... Tên đối tượng là BPH-175-2097-g007.jpg

Mở trong một cửa sổ riêngHình 7

CBD ngăn chặn sự chết tế bào CCK ở vùng đồi thị của chuột bị động kinh do KA gây ra. (A) Tái tạo và quang xúc tác của tất cả các tế bào thần kinh CCK có trong trường con vùng đồi thị CA1 của một con chuột được chọn ngẫu nhiên trong điều khiển (A, bảng i), (A, bảng ii) động kinh, (A, bảng iii) CBD được điều trị ở mức 0 thời gian (CBD_time0) và (A.iv) sau 90 phút (CBD_time90) post Điều kiện SE sử dụng độ phóng đại 40 × trong kính hiển vi ánh sáng với ống vẽ kèm theo, từ ba phần vành liên tiếp dày 100 ‐ ‐m ‐ của hippocampi. Tất cả các máy chụp ảnh quang học lấy các tế bào thần kinh CCK là từ các phần não được xử lý bằng cách sử dụng nhãn immunoperoxidase. Thanh tỷ lệ được đặt ở mức 250 m cho tất cả các công trình tái tạo và 50 m cho tất cả các máy ảnh quang. (B,n = 20, cho tất cả). Phân tích hình thái học của các tế bào thần kinh CCK ( n = 20) được thực hiện dưới dạng biểu đồ thanh so sánh độ dài (C, bảng i) của các sợi nhánh chính (μm), (C, bảng ii) các sợi nhánh thứ cấp (m) và (C, bảng iii) diện tích soma (μm 2 ) giữa tất cả các nhóm thử nghiệm. Kết quả được biểu thị bằng trung bình ± SEM (* P ≤ 0,05; ANOVA một chiều với bài kiểm tra Tukey post ).

ban 2

Phân tích hình thái và số lượng tế bào của các tế bào biểu hiện đồi thị PV‐ và CCK in trong bệnh động kinh và sau khi điều trị CBD của chuột bị động kinh do KA gây ra

Mật độ tế bào trong các trường con hippocampal mm 3Mật độ tế bào bình thường hóa trong các lớp hồi hải mã mm 3Chiều dài của đuôi gai (mm)Diện tích của soma (mm 2 )
CA1CA3DGVÌ THẾSPSRSLMSơ cấpThứ hai
Kiểm soát ( n = 20)569 ± 37539 ± 120644 ± 104589 ± 1392355 ± 225216 ± 34169 ± 16216 ± 10125 ± 10305 ± 13
Động kinh ( n = 20)172 ± 18170 ± 15269 ± 44128 ± 38847 ± 11649 ± 873 ± 18163 ± 1086 ± 8253 ± 16
CBD_time0 ( n = 20)368 ± 41329 ± 36702 ± 53511 ± 991899 ± 257101 ± 2089 ± 17264 ± 9157 ± 7290 ± 12
CBD_time90 ( n = 20)357 ± 43318 ± 15618 ± 39543 ± 1192036 ± 246111 ± 1136 ± 16259 ± 10151 ± 5236 ± 8
Kiểm soát ‐ động kinh**********
Kiểm soát ‐ CBD_time0*****
Kiểm soát ‐ CBD_time90*****
Động kinh ‐ CBD_time0*****
Động kinh ‐ CBD_time90******
CBD_time0 ‐ CBD_time90*

Mở trong một cửa sổ riêng

CCK ‐ biểu hiện tế bào
Mật độ tế bào trong các trường con hippocampal mm 3Mật độ tế bào bình thường hóa trong các lớp hồi hải mã mm 3Chiều dài của đuôi gai (mm)Diện tích của soma (mm 2 )
CA1CA3DGVÌ THẾSPSRSLMSơ cấpThứ hai
Kiểm soát ( n = 20)305 ± 42272 ± 46484 ± 121171 ± 34563 ± 132316 ± 62308 ± 109164 ± 15104 ± 14222 ± 12
Động kinh ( n = 20)89 ± 14107 ± 7140 ± 840 ± 8130 ± 30147 ± 3442 ± 10105 ± 758 ± 5193 ± 10
CBD_time0 ( n = 20)283 ± 21344 ± 38375 ± 40231 ± 55585 ± 85143 ± 14317 ± 40211 ± 7120 ± 4201 ± 6
CBD_time90 ( n = 20)307 ± 32311 ± 33323 ± 38239 ± 56565 ± 96147 ± 20394 ± 84203 ± 7113 ± 6213 ± 6
Kiểm soát ‐ động kinh*******
Kiểm soát ‐ CBD_time0**
Kiểm soát ‐ CBD_time90**
Động kinh ‐ CBD_time0********
Động kinh ‐ CBD_time90********
CBD_time0 ‐ CBD_time90

Mở trong một cửa sổ riêng

Kết quả được biểu thị bằng trung bình ± SEM.P <0,05.

Một ANOVA một chiều với bài kiểm tra Tukey post hoc đã được sử dụng để phân tích thống kê. Ý nghĩa thống kê đã được kiểm tra giữa các nhóm đối chứng, động kinh và CBD.

Trong mật độ tế bào biểu hiện PV, sự phục hồi đáng kể của PV là rõ ràng ở SO và SP ở chuột bị động kinh, và 87 và 92% tế bào biểu hiện PV kiểm soát trong SO đã được phục hồi tại CBD_time0 và CBD_time90. Tương tự, sự phục hồi 80 và 86% của các tế bào biểu hiện PV kiểm soát đã được nhìn thấy trong SP tại CBD_time0 và CBD_time90, tương ứng, cho thấy khả năng phục hồi tốt hơn sau 90 phút SE.

Các tế bào biểu hiện PV present có trong chuột bị động kinh biểu hiện một cấu hình Sholl của sự dịch chuyển xuống của đường cong từ đường cong điều khiển (Hình 6A). Ngược lại, cấu hình Sholl của các tế bào thần kinh biểu hiện PV của các nhóm được điều trị CBD dịch chuyển lên trên, với một độ lệch nhẹ của đường cong sang trái, từ các nhóm kiểm soát và động kinh (Bảng 2; Nhân vật 6B). Hơn nữa, các phân tích về chiều dài trung bình và số lượng sợi nhánh chính và thứ cấp của các tế bào PV cho thấy sự giảm đáng kể ở động vật động kinh so với đối chứng. Sự cắt ngắn này dường như bị dừng lại và kéo dài vượt quá mức kiểm soát khi chuột bị động kinh được điều trị bằng CBD (Hình 6C, bảng i, ii).

Mật độ tế bào biểu hiện CCK cũng phục hồi đáng kể ở cả ba trường con của đồi hải mã sau khi điều trị CBD, ngang bằng với các mức kiểm soát lành mạnh không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm được điều trị và CBD (Bảng 2, Nhân vật 7).

Sự biểu hiện của các tế bào biểu hiện CCK ở chuột bị động kinh cho thấy một xu hướng tương tự trong sự thay đổi hình thái đuôi gai trong bệnh động kinh và sau khi điều trị bằng CBD (Hình 7). Cấu hình Sholl của các tế bào biểu hiện CCK của chuột bị động kinh cho thấy sự thay đổi đi xuống, cho thấy sự suy giảm trong sự hình thành đuôi gai so với chuột điều khiển. Sự thay đổi này đã được đảo ngược bằng cách xử lý CBD, ở cả thời điểm 0 và 90, dẫn đến các đường cong Sholl dịch chuyển lên trên, với một độ lệch nhẹ về phía bên trái, vượt quá các mức kiểm soát. So sánh các sợi nhánh của các tế bào CCK được điều trị bằng CBD, bất kể thời gian điều trị, dường như phân nhánh chủ yếu từ soma với sự phân nhánh tối đa ở khoảng cách tăng khoảng 114% (Hình 7C).Đi đến:

Thảo luận

Trong báo cáo này, chúng tôi đã nghiên cứu các cơ chế hoạt động của tế bào CBD, ảnh hưởng đến việc truyền synap, và tính dễ bị kích thích nội tại của các tế bào hình chóp cũng như các tế bào biểu hiện của PV và biểu hiện CCK. Mô hình tiến triển của bệnh động kinh trong mô hình KA gợi nhớ đến sự phát triển của TLE ở người, đặc biệt là sau một sự xúc phạm kết tủa, như chấn thương não khu trú hoặc co giật do sốt, là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của TLE thứ phát (Cavalheiro et al ., 1982 ; Ben ‐ Ari, 1985 ; Ben Ari và Cossart, 2000). Do đó, mô hình này có liên quan đặc biệt đến tình trạng của con người và cung cấp một nền tảng rất phù hợp để nghiên cứu các cơ chế của bệnh và cũng để đánh giá các phương pháp điều trị mới tiềm năng như cannabinoids.

Hơn nữa, dữ liệu của chúng tôi cho thấy vai trò bảo vệ thần kinh đối với CBD, vì điều trị bằng CBD đã cứu sống bệnh lý hình thái của PV‐ và CCK biểu hiện các khối nội mạc tử cung do động kinh.

CBD làm giảm kích thích thông qua kích thích điều chế và ức chế

CBD liên tục giảm truyền synap ở các khớp thần kinh kích thích giữa các tế bào thần kinh hình chóp. Điều thú vị là, việc giảm các EPSP phụ thuộc vào tiềm năng màng và lượng kích thích trước khi sinh. Ví dụ, các tế bào kích thích bắn ở tần số thấp ở trạng thái ít kích thích hơn (−70 mV) không bị ảnh hưởng đáng kể bởi CBD nhưng có ảnh hưởng đáng kể nhất ở tốc độ bắn cao được giữ ở điện thế màng dễ bị kích thích hơn (−55 mV), có thể là thứ yếu đối với các thuộc tính phụ thuộc điện áp của các mục tiêu thụ thể CBD hoặc vào khối phụ thuộc điện áp của các mục tiêu đó bởi CBD. Như GPCR 55 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/F FamilyDisplayForward? F FamilyId = 114 ) ‐mediated Ca 2+độ cao trong các thiết bị đầu cuối glutamatergic hippocampal đã được chứng minh là làm tăng xác suất giải phóng máy phát, hành động đối kháng của CBD cũng có thể góp phần làm giảm sự giải phóng glutamate và do đó, làm giảm sự kích thích trung gian của glutamate trong hippocamp . , 2013 ). Tuy nhiên, như được chỉ định bởi PPR không thay đổi của EPSP sau khi điều trị CBD trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đề xuất một cơ chế hoạt động sau phẫu thuật đối với cannabinoid này.

Kích hoạt GPR55 cũng dẫn đến ức chế các kênh http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=564 ), do đó làm tăng tính kích thích thần kinh (Lauckner et al., 2008 ). Có lẽ bằng cách kích hoạt http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=561), CBD làm giảm các EPSP tự phát và đơn nhất theo cách phụ thuộc vào điện áp, điều này sẽ giúp giảm bớt tình trạng giảm khả năng gây co giật liên quan đến vùng đồi thị và do đó hạn chế thiệt hại liên quan đến độc tính kích thích. Điều này cũng có thể góp phần vào quá trình siêu phân cực màng nhìn thấy trong các tế bào hình chóp và hai lớp tế bào được nghiên cứu với sự hiện diện của CBD. Một khả năng khác là CBD có tác dụng tương tự THC trong việc kích hoạt protein G posts postynaptic kết hợp với kênh kali được điều chỉnh bên trong, http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/F FamilyInt sinhtionForward? F FamilyId = 74 CBD đã được báo cáo để kích hoạt vanilloid tiềm năng thụ thể thoáng qua ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=78) các phân nhóm kênh, là các kênh phối tử, không chọn lọc (Na + , Mg 2+ và Ca 2+ ) (Billeter et al., 2014 ), ở các tiềm năng khác nhau. Agonism nhân http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=507 bày tỏ trong HEK293 tế bào bằng cách CBD đã được báo cáo phổ biến với potencies khác nhau (3-10 mm) (Bisogno et al,. 2001 ; De Petrocellis et al., 2011 ). Các tài liệu hiện có xung quanh vai trò của TRPV1 trong bệnh động kinh bị mâu thuẫn giữa các nghiên cứu khác nhau cho thấy việc kích hoạt TRPV1 không có liên quan (von Ruden et al., 2015), một thuốc chống co giật (Manna và Umedit, 2012 ) hoặc thuốc chống co giật (Chen và cộng sự, 2013 ; Gonzalez Reyes et al., 2013 ) trong bệnh động kinh. Cho dù CBD đang điều chỉnh trực tiếp http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/F FamilyDisplayForward? F FamilyId = 75 hoặc nhắm mục tiêu một thụ thể cannabinoid postynaptic mới hoặc hoạt động đồng bộ với các mục tiêu đã được thiết lập trước đó, ví dụ, GRP55 hoặc TRPV et al., 2011 ; 2012 ; Hill et al., 2012b ; Iannotti và cộng sự, 2014 ), vẫn đang được điều tra.

CBD tăng cường sự ức chế trên các tế bào hình chóp sau synap

Nghiên cứu hiện tại lần đầu tiên báo cáo rằng CBD tăng cường sự ức chế được khơi gợi bằng các hàm nội tuyến PV và CCK nhanh chóng hiển thị chỗ ở và tần số thích ứng tăng đột biến, được gọi là ‘các tế bào CCK thích nghi’ được kết nối với các tế bào hình chóp sau synap. Điều này cuối cùng sẽ dẫn đến việc giảm kích hoạt tế bào hình chóp và giảm tính dễ bị kích thích. Hiện tại, chúng tôi không biết cơ chế hoạt động của hiệu ứng này tại các khớp thần kinh ức chế. Tuy nhiên, bằng chứng trước đây cho thấy rằng CBD không phát huy tác dụng dược lý của nó thông qua các GPCR của hệ thống endocannabinoid, CB 1 và CB 2 , ở cùng mức độ với THC, vì nó có thể có ái lực thấp với hầu như không có hoạt tính chủ vận trên các chất này thụ thể (Pertwee, 2008). Tuy nhiên, chúng tôi không tìm thấy sự thay đổi trong việc tăng cường ức chế qua trung gian CBD với chất đối kháng thụ thể CB 1 chọn lọc AM4113; do đó, sự tham gia của các thụ thể CB 1 trong các thí nghiệm in vitro của chúng tôi có thể được loại bỏ.

CBD thay đổi tính chất bắn bẩm sinh của các tế bào thần kinh cụ thể ở vùng hải mã

Inteuron có kiểu bắn bẩm sinh đặc trưng, cho chúng ta biết thông tin giữa các nơ-ron được chuyển tiếp nhanh như thế nào có thể là một yếu tố góp phần trong sự phát sinh động kinh và sự hình thành. Nghiên cứu này lần đầu tiên cung cấp bằng chứng để đề xuất rằng CBD thay đổi việc bắn các nơ-ron theo kiểu tế bào cụ thể. Trong cả KA và Mg 2+Các mô hình động kinh tự do của bệnh động kinh, các tế bào FS biểu hiện trạng thái dễ bị kích thích hơn trong các tính chất màng của chúng với CBD, được chứng minh bằng ngưỡng thấp hơn của các tiềm năng hành động bắn, tăng hằng số thời gian màng và kháng đầu vào, cuối cùng sẽ tăng mức điện áp của tế bào thần kinh nhanh hơn và lần lượt dẫn đến việc tế bào sẵn sàng hơn để bắn các tiềm năng hành động. Cơ chế chính xác của việc tăng tính dễ bị kích thích của các tế bào FS bởi CBD vẫn chưa được biết; có thể giả thuyết rằng CBD tương tác với các kênh rò rỉ màng làm thay đổi tính thấm của màng đối với các ion natri, hoặc có lẽ CBD trực tiếp điều chỉnh khả năng đệm canxi của PV trong các tế bào FS thay đổi tốc độ bắn. Các tế bào FS thường bẩm sinh soma và đuôi gai của các tế bào hình chóp (Kawaguchi et al., 1987; Freund và Buzsaki, 1996 ) và do đó có thể ức chế trực tiếp sự phóng thích quá mức của các tế bào hình chóp, cho phép chúng xâm nhập và đồng bộ hóa hiệu quả các mạng lưới thần kinh. Tác động của CBD dẫn đến sự phóng thích tế bào thần kinh tăng cường của các tế bào FS sẽ là kết quả được ưa chuộng trong epilespy vì sự gia tăng trực tiếp các tác dụng ức chế có thể góp phần vào sự gia tăng tiến triển của bệnh. Ngược lại, CBD ủng hộ việc giảm bắn thích ứng, các khối nội bào CCK có vai trò trong điều chế mạng, cũng như bắn tế bào hình chóp, được chứng minh bằng việc giảm hằng số thời gian màng và kháng đầu vào ở cả KA và Mg 2+Mô hình miễn phí. Ngẫu nhiên, một sự mất mát đáng kể các tế bào thần kinh hình chóp chính trong cả hippocampi động kinh ở người và động vật gặm nhấm đã được báo cáo (Nadler et al., 1978 ; Babb et al., 1989 ), mặc dù những người khác báo cáo sự phát triển thêm của sợi trục của các tế bào hình chóp. của các mạng kích thích giữa các tế bào thần kinh hình chóp, và có lẽ giải thích sự hiếu động (Perez et al., 1996 ; Esclapez et al., 1999 ). Liệu các hiệu ứng CBD trong việc giảm sự tăng động của tế bào hình chóp được báo cáo ở đây có dẫn đến sự kiên trì của cấu trúc tế bào hình chóp hay không cần được nghiên cứu thêm.

Bằng chứng cho thấy rằng một kênh dẫn K + được kích hoạt nhỏ Ca 2+ làm cơ sở cho việc tạo ra AHP tăng đột biến, điều này rất quan trọng đối với sự tăng tần số tăng đột biến và do đó là đầu ra của các tế bào thần kinh (Lancaster và Nicoll, 1987 ; Sah và Isaacson, 1995 ; Sah và Faber, 2002 ); Mặc dù kênh chính xác liên quan đến hiệu ứng này vẫn chưa được biết, một số nghiên cứu cho rằng việc ức chế các kênh http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=560 ) và các kênh K v 7.2 ( KCNQ2 ) chặn AHP chậm tế bào thần kinh hình chóp hippocampal (Shah et al., 2006 ). Liệu CBD có kích hoạt trực tiếp các kênh này hay không, việc tăng cường hiệu ứng AHP chậm để làm giảm tính dễ bị kích thích của tế bào, vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ.

CBD tạm dừng bệnh lý hình thái của hai phân lớp nội tạng chính trong bệnh động kinh

Kết quả tổng thể của chúng tôi cho thấy mật độ giảm đáng kể ở cả tế bào biểu hiện PV‐ và CCK in ở vùng hải mã thích hợp, bao gồm CA1, CA3 và DG. Hơn nữa, chúng tôi đã quan sát những thay đổi về hình thái trong các khối nội tạng này, bao gồm somata bị biến dạng, thu nhỏ và thay đổi, kéo dài và phân nhánh, và giảm tổng thể phức tạp đuôi gai. Những biến dạng trong hình thái và giảm tổng thể mật độ tế bào đã được dừng lại bằng cách điều trị chuột bằng CBD.

Việc giảm mật độ tế bào phù hợp với các nghiên cứu trước đây về động vật gặm nhấm động kinh (Best et al., 1993 ; Buckmaster và Dudek, 1997 ; Dudek et al., 2002 ; Wyeth et al., 2010 ; Jiang et al., 2016 ); tuy nhiên, những người khác đã cho thấy sự mất các tế bào biểu hiện PV hippocampal trong mô thu được từ các bệnh nhân xơ cứng mặc dù sự gia tăng mật độ tế bào thần kinh trong tiểu khung (Andrioli et al., 2007). Việc mất khả năng miễn dịch của PV‐ và CCK is là do chết tế bào hay do thiếu biểu hiện của các tế bào thần kinh vẫn còn đang được tranh luận. Ví dụ, mặc dù mất các tế bào và đuôi gai biểu hiện PV, việc bảo tồn các đầu sợi trục cùng với đầu vào ức chế của các tế bào hình chóp đã được báo cáo trong TLE của con người bằng kính hiển vi điện tử (Wittner et al ., 2001 ).

Sự liên quan sinh lý của những thay đổi hình thái trong các tế bào thần kinh này sẽ ảnh hưởng đến tính toàn vẹn chức năng của các tế bào thần kinh này bao gồm các rối loạn trong kết nối và cách xử lý thông tin (Weinberger, 1999 ). Kết quả là, việc điều chỉnh tốt chức năng của inteuron ở vùng đồi thị động kinh có thể dẫn đến giảm sự ức chế của các tế bào hình chóp (Lancaster và Wheal, 1984 ; Cornish và Wheal, 1989 ; Kobayashi và Buckmaster, 2003 ). Cùng với nhau, việc tăng cường các cơ chế kích thích và kiểm soát sự kích thích không hiệu quả sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo và truyền hoạt động epileptiform (de Lanerolle et al., 1989 ).

Các cơ chế về cách CBD thực hiện một hành động bảo vệ thần kinh có thể liên quan đến việc giảm stress oxy hóa. Trong nghiên cứu hiện tại, việc sử dụng KA cho chuột để gây động kinh gây ra sự kích hoạt liên tục các thụ thể AMPA / kainate glutamate gây ra một dòng tế bào thần kinh duy trì Na + và Ca 2+ , gây ra khử cực kéo dài và dòng Ca 2+ kéo dài . Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng CBD thực hiện kiểm soát hai pha phụ thuộc vào mức độ Ca 2+ (Ryan et al., 2009 ); do đó, có khả năng trong các thí nghiệm của chúng tôi, điều trị CBD trên chuột bị động kinh đã thực hiện chức năng bảo vệ thần kinh bằng cách ngăn ngừa Ca 2+ nội bàoquá tải trong quá trình tăng động, do đó tạm dừng căng thẳng oxy hóa. Điều này sẽ kích hoạt quá trình oxy hóa ty thể (Hajnoczky et al., 2006 ), góp phần vào quá trình thoái hóa tế bào thần kinh (Liang et al., 2000 ; Patel, 2004 ; Waldbaum et al., 2010 ).

Chúng tôi đã quan sát thấy sự gia tăng mật độ tế bào biểu hiện PV‐ và CCK, cũng như sự gia tăng chiều dài đuôi sau điều trị CBD, và trong khi khái niệm về sự hình thành thần kinh trưởng thành đã gây tranh cãi, nó được chứng minh bằng các nghiên cứu cho thấy sự điều biến của các thụ thể khác nhau và con đường truyền tín hiệu của họ, chẳng hạn như GPCR (Kaplan và Hinds, 1977 ; Doze và Perez, 2012 ; Goncalves et al., 2016 ). Ví dụ, sự hình thành tế bào thần kinh ở cả tế bào gốc và tế bào thần kinh đồi thị trưởng thành và nuôi cấy đã được chứng minh thông qua việc kích hoạt GPCR, thụ thể CB 1 và tín hiệu ERK của CBD và các cannabinoids tổng hợp khác (Jiang et al., 2005). Hơn nữa, CBD đã được liên quan đến sự tăng sinh qua trung gian thụ thể CB 1 và sự trưởng thành của các tế bào tiền thân (Wolf et al ., 2010 ). Mặc dù các hành động CBD được thiết lập thông qua các thụ thể CB 1 là rất ít, nhưng có thể cho rằng các tác động dễ gây ra của CBD trong các kết quả được báo cáo là hậu quả của các GPCR kích hoạt tuần tự và các thụ thể CB 1 . Do đó, CBD có thể tạo ra một cơ chế tự sửa chữa hình thái của các tế bào thần kinh biểu hiện PV‐ và CCK surv còn sót lại thông qua sự hình thành thần kinh ở đồi thị động kinh trưởng thành của chuột.

Tóm lại, hình thái suy yếu của các tế bào nội mô và tế bào hình chóp được báo cáo ở đây và bởi những người khác sau hoạt động co giật có thể góp phần vào các cơ chế ức chế bị suy yếu ở bệnh hippocampi, và bằng chứng hiện tại về sự tái tổ chức của mạch thần kinh có thể góp phần vào sự phát sinh và lan truyền của tế bào thần kinh. của các quần thể tế bào thần kinh lớn làm nền cho hoạt động epileptiform. Việc giảm các đặc tính bắn của các tế bào hình chóp ở vùng đồi thị do CBD gây ra cho thấy rằng nó làm giảm tính dễ bị kích thích, trong khi sự gia tăng các đặc tính bắn vào các khối nội tạng cụ thể cho thấy rằng CBD sẽ tăng cường sự ức chế ở một số khớp thần kinh, cuối cùng dẫn đến sự cân bằng lại kích thích, do đó hỗ trợ chúng ta giả thuyết. Cơ chế tế bào chính xác của các thụ thể trước và sau synap liên quan đến những thay đổi này, tuy nhiên, yêu cầu điều tra thêm. Dược tính đối với các thuốc chống động kinh thông thường là một vấn đề chưa được giải quyết trong lĩnh vực động kinh dẫn đến tỷ lệ điều trị thất bại cao hơn ở bệnh nhân động kinh. Các cơ chế hoạt động mà các thuốc chống động kinh dược lý hiện có hoạt động, ví dụ, ngăn chặn các kênh natri điện áp, chỉ ngăn chặn sự phóng điện thần kinh theo cơ chế phụ thuộc vào tốc độ. Thuốc chẹn kênh Na, như carbamazepine và valproate, được sử dụng rộng rãi trong điều trị TLE, nhưng tác dụng phụ nguy hiểm và tăng nguy cơ tự tử thường hạn chế sử dụng thuốc hoặc dẫn đến sử dụng thuốc chống động kinh thứ hai (liệu pháp bổ trợ). CBD là một hợp chất thực vật có nguồn gốc tự nhiên được nhắm mục tiêu nhiều với ít hoặc không có tác dụng phụ.Đi đến:

Sự đóng góp của tác giả

AAK đã thực hiện các thí nghiệm điện sinh lý toàn tế bào, thí nghiệm thần kinh và phân tích dữ liệu và đóng góp vào việc chuẩn bị bản thảo. TS A. thực hiện các thí nghiệm in vivo để tạo ra mô hình động kinh KA. AK đã thực hiện các thí nghiệm in vivo để tạo ra mô hình động kinh KA. MCW đã cung cấp kinh phí để tạo ra các thí nghiệm in vivo để tạo ra mô hình động kinh KA và hỗ trợ chuẩn bị bản thảo. ABA đã thiết kế và điều phối dự án, thực hiện tất cả các bản ghi ô toàn bộ được ghép nối, bản ghi toàn bộ ô và phân tích dữ liệu và chuẩn bị bản thảo.Đi đến:

Xung đột lợi ích

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.Đi đến:

Tuyên bố minh bạch và chặt chẽ khoa học

Đây http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.13405/abstract thừa nhận rằng báo cáo này tuân thủ các nguyên tắc cho báo cáo minh bạch và chặt chẽ khoa học của nghiên cứu tiền lâm sàng khuyến cáo của các cơ quan, nhà xuất bản và các tổ chức khác tài trợ tham gia với việc hỗ trợ nghiên cứu .Đi đến:

Sự nhìn nhận

Các tác giả xin cảm ơn cô Foteini Tsouki trong việc hỗ trợ phân tích hình thái học và Tiến sĩ Andrew Constanti (Trường Dược UCL Vương quốc Anh) vì những bình luận vô giá của mình khi chuẩn bị bản thảo này. Các thí nghiệm đã được thực hiện bằng thiết bị được tài trợ bởi Wellcome Trust (Anh) và Hội đồng nghiên cứu y tế (Anh) trao cho ABA ( GO501263 ).Đi đến:

Ghi chú

Khan, AA, Shekh ‐ Ahmad, T., Khalil, A., Walker, MC và Ali, AB (2018) Cannabidiol phát huy tác dụng chống động kinh bằng cách khôi phục chức năng nội tạng hồi hải mã trong mô hình động kinh thùy thái dương . Tạp chí dược học Anh , 175 : 2097 Từ2115. doi: 10.111 / bph.14202 . [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]Đi đến:

Người giới thiệu

  • Ali AB (2007). Ức chế tiền sinh của thụ thể GABAA AA IPSPs đơn nhất qua trung gian bởi các thụ thể cannabinoid tại các khớp thần kinh giữa các tế bào dương tính CCK h ở đồi thị chuột . J Neurophysiol 98 : 861 Ném869. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Alexander SPH, Barsoulos A, Davenport AP, Kelly E, Marrion NV, Peters JA et al (2017a). Concise Hướng dẫn DƯỢC LỰC HỌC 2017/18: thụ thể protein-coupled G . Br J Pharmacol 174 ( Cung 1 ): S17 hạ S129. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Alexander SPH, Peters JA, Kelly E, Marrion NV, Faccenda E, Harding SD et al (2017b). Hướng dẫn ngắn gọn về DƯỢC LIỆU 2017/18: Các kênh ion bị phối tử . Br J Pharmacol 174 ( Cung 1 ): S130 cấp S159. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Alexander SPH, Striessnig J, Kelly E, Marrion NV, Peters JA, Faccenda E et al (2017c). Hướng dẫn ngắn gọn về DƯỢC LIỆU 2017/18: Các kênh ion có điện áp . Br J Pharmacol 174 ( Cung 1 ): S160, S194. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Alexander A, Maroso M, Soltesz I (2016). Tổ chức và kiểm soát các mạch động kinh trong động kinh thùy thái dương . Prog Brain Res 226 : 127 Bóng 154. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Andrioli A, Alonso Nanclares L, Arellano JI, Defelipe J (2007). Phân tích định lượng parvalbumin par tế bào miễn dịch ở vùng đồi thị động kinh ở người . Khoa học thần kinh 149 : 131 Từ143. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Ascoli GA và cộng sự (2008). Thuật ngữ Petilla: danh pháp các tính năng của nội tạng GABAergic của vỏ não . Nat Rev Neurosci 9 : 557 bóng568. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Babb TL, Pretorius JK, Kupfer WR, Crandall PH (1989). Glutamate decarboxylase tế bào thần kinh miễn dịch được bảo tồn trong đồi thị động kinh ở người . J Neurosci 9 : 2562 Từ2574. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bausch SB (2005). Sự nảy mầm của sợi thần kinh GABAergic trong động kinh thùy thái dương . Bệnh động kinh Hành vi 7 : 390 Hàng400. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Bến ‐ Ari Y (1985). Động kinh Limbic và tổn thương não do axit kainic tạo ra: cơ chế và sự liên quan đến động kinh thùy thái dương của con người . Khoa học thần kinh 14 : 375 Máy403. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Ben ‐ Ari Y, Cossart R (2000). Kainate, một tác nhân kép tạo ra các cơn động kinh: hai thập kỷ tiến bộ . Xu hướng Neurosci 23 : 580 Chiếc587. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Best N, Mitchell J, Baimbridge KG, Wheal HV (1993). Những thay đổi trong parvalbumin tế bào thần kinh miễn dịch ở vùng đồi thị chuột sau một tổn thương axit kainic . Neurosci Lett 155 : 1 bóng6. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White HS (2015). Báo cáo tiến độ về thuốc chống động kinh mới: tóm tắt về Hội nghị Eilat lần thứ mười hai (EILAT XII) . Động kinh Res 111 : 85 Từ141. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Billeter AT, Hellmann JL, Bhatnagar A, Polk HC (2014). Các kênh ion tiềm năng thoáng qua điều chỉnh mạnh mẽ chức năng tế bào . Ann phẫu thuật 259 : 229 nhiệt235. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Bisogno T, Hanus L, De Petrocellis L, Tchilibon S, Ponde DE, Brandi I et al (2001). Các mục tiêu phân tử cho cannabidiol và các chất tương tự tổng hợp của nó: tác dụng lên các thụ thể VR1 vanilloid và sự hấp thu tế bào và thủy phân enzyme của anandamide . Br J Pharmacol 134 : 845 Từ852. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bouilleret V, Loup F, Kiener T, Marescaux C, Fritschy JM (2000). Mất sớm các khối nội mạc và chậm tiểu đơn vị những thay đổi cụ thể trong biểu hiện ‐receptor GABA (A) trong mô hình chuột của bệnh động kinh thùy thái dương . Hippocampus 10 : 305 [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Buckmaster PS, Dudek FE (1997). Mất tế bào thần kinh, tái tổ chức sợi trục tế bào hạt, và thay đổi chức năng trong ngà răng của chuột bị động kinh kainate . J Comp Neurol 385 : 385 Hậu404. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Buckmaster PS, Jongen ‐ Relo AL (1999). Mất tế bào thần kinh đặc hiệu cao bảo tồn các mạch ức chế bên trong ngà răng của chuột bị động kinh do kainate gây ra . J Neurosci 19 : 9519 Từ9529. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Buhl EH, Otis TS, Mody I (1996). Kẽm gây ra sự sụp đổ của ức chế tăng cường bởi GABA trong một mô hình động kinh thùy thái dương . Khoa học 271 : 369 bóng373. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Cavalheiro EA, Riche DA, Le Gal La Salle G (1982). Tác dụng lâu dài của tiêm axit kainic tiêm bắp ở chuột: một phương pháp gây co giật tái phát tự phát . Electroencephalogr Clinic Neurophysiol 53 : 581 Tai589. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Cavazos JE, Das I, Sutula TP (1994). Mất tế bào thần kinh gây ra trong các con đường limbic bằng cách xúi giục: bằng chứng gây ra bệnh xơ cứng vùng đồi thị bằng các cơn động kinh ngắn lặp đi lặp lại . J Neurosci 14 : 3106 bóng3121. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Chen CY, Li W, Qu KP, Chen CR (2013). Piperine có tác dụng chống co giật thông qua thụ thể TRPV1 ở chuột . Eur J Pharmacol 714 : 288 Công294. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Consroe P, Benedito MA, Leite JR, Carlini EA, Mechoulam R (1982). Tác dụng của cannabidiol đối với co giật hành vi gây ra bởi thuốc co giật hoặc hiện tại ở chuột . Eur J Pharmacol 83 : 293 bóng298. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Consroe P, Wolkin A (1977). So sánh thuốc chống động kinh Cannabidiol, so sánh và tương tác trong các cơn động kinh gây ra trên thực nghiệm ở chuột . J Pharmacol Exp Ther 201 : 26 Công32. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Cornish SM, Wheal HV (1989). Mất thời gian dài của ức chế xung ghép đôi trong vùng đồi thị bị tổn thương do axit kainic của chuột . Khoa học thần kinh 28 : 563 Bắn571. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Curtis MJ, Bond RA, Spina D, Ahluwalia A, Alexander SP, Giembycz MA et al (2015). Thiết kế và phân tích thử nghiệm và báo cáo của họ: hướng dẫn mới để xuất bản trong BJP . Br J Pharmacol 172 : 3461 Từ3471. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • de Lanerolle NC, Kim JH, Robbins RJ, Spencer DD (1989). Mất nội tạng Hippocampal và độ dẻo trong động kinh thùy thái dương của con người . Não Res 495 : 387 [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allara M, Bisogno T, Petrosino S et al (2011). Tác dụng của cannabinoid và chiết xuất Cannabis được làm giàu trên các kênh TRP và các enzyme chuyển hóa endocannabinoid . Br J Pharmacol 163 : 1479 Từ1494. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • De Petrocellis L, Orlando P, Moriello AS, Aviello G, Stott C, Izzo AA et al (2012). Tác dụng của Cannabinoid tại các kênh TRPV: ảnh hưởng đến TRPV3 và TRPV4 và khả năng liên quan đến viêm đường tiêu hóa . Acta Physiol (Oxf) 204 : 255 Mạnh266 . [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Defelipe J (1999). Tế bào đèn chùm và động kinh . Não 122 ( Pt 10 ): 1807 Từ1822. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R et al (2017). Cannabidiol trong thử nghiệm nghiên cứu hội chứng Drainvet của cannabidiol trong điều trị co giật kháng thuốc trong hội chứng Drainvet . N Engl J Med 376 : 2011 20152020. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Doze VA, Perez DM (2012). Các thụ thể G ‐ protein kết hợp trong sự hình thành thần kinh trưởng thành . Pharmacol Rev 64 : 645 mỏ675. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Dudek FE, Hellier JL, Williams PA, Ferraro DJ, Staley KJ (2002). Quá trình thay đổi tế bào liên quan đến sự phát triển của co giật tự phát sau khi động kinh trạng thái . Prog Brain Res 135 : 53 Hàng65. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Esclapez M, Hirsch JC, Ben ‐ ari Y, Bernard C (1999). Con đường kích thích mới được hình thành cung cấp một chất nền cho khả năng hạ huyết áp trong động kinh thùy thái dương thực nghiệm . J Comp Neurol 408 : 449 Từ460. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Freund TF, Buzsaki G (1996). Nội bào của đồi hải mã . Hippocampus 6 : 347 Hàng470. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Fritschy JM, Kiener T, Bouilleret V, Loup F (1999). Các tế bào thần kinh GABAergic và GABA (A) ‐receptors trong động kinh thùy thái dương . Neurochem Int 34 : 435 Tua445. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Gaston TE, Friedman D (2017). Dược lý của cannabinoids trong điều trị động kinh . Động kinh Hành vi 70 : 313 Từ318. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Goncalves JT, Schafer ST, Gage FH (2016). Phát triển thần kinh trưởng thành ở vùng hải mã: từ tế bào gốc đến hành vi . Tế bào 167 : 897-914. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Gonzalez ‐ Reyes LE, Ladas TP, Chiang CC, Durand DM (2013). Capsazepine đối kháng TRPV1 ức chế 4 ‐ AP gây ra hoạt động epileptiform trong ống nghiệm và co giật điện trong in vivo . Exp Neurol 250 : 321 Hàng32. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gorter JA, Van Vliet EA, Aronica E, Lopes Da Silva FH (2001). Sự tiến triển của các cơn động kinh tự phát sau khi động kinh trạng thái có liên quan đến sự nảy mầm của sợi rêu và mất hai bên của parvalbumin vui nhộn và somatostatin tế bào thần kinh miễn dịch . Eur J Neurosci 13 : 657 Từ669. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Hajnoczky G, Csordas G, Das S, Garcia Perez C, Saotome M, Sinha Roy S et al (2006). Tín hiệu canxi ty thể và chết tế bào: phương pháp tiếp cận để đánh giá vai trò của sự hấp thu Ca2 + của ty thể trong quá trình apoptosis . Tế bào Canxi 40 : 553 Bắn560. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Harding SD, Sharman JL, Faccenda E, Southan C, Pawson AJ, Ireland S et al (2018). Hướng dẫn IUPHAR / BPS về DƯỢC LIỆU năm 2018: cập nhật và mở rộng để bao gồm hướng dẫn mới về IMMUNOPHARMACITALY . Axit hạt nhân Res 46 : D1091 Nhận D1106. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hill AJ, Mercier MS, Hill TD, Glyn SE, Jones NA, Yamasaki Y et al (2012a). Cannabidivarin là thuốc chống co giật ở chuột và chuột . Br J Pharmacol 167 : 1629 Từ1642. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hill AJ, Williams CM, Whalley BJ, Stephens GJ (2012b). Phytocannabinoids là tác nhân trị liệu mới trong các rối loạn thần kinh trung ương . Pharmacol Ther 133 : 79 mộc97. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Iannotti FA, Hill CL, Leo A, Alhusaini A, Soubrane C, Mazzarella E et al (2014). Các loại cannabinoids thực vật, cannabidivarin (CBDV) và cannabidiol (CBD), kích hoạt và giải mẫn cảm với các kênh vanilloid 1 (TRPV1) tiềm năng tạm thời trong ống nghiệm: khả năng điều trị chứng suy nhược thần kinh . ACS Chem Nerosci 5 : 1131 Từ1141. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Ibeas bih C, Chen T, Nunn AV, Bazelot M, Dallas M, Whalley BJ (2015). Mục tiêu phân tử của cannabidiol trong rối loạn thần kinh . Thần kinh trị liệu 12 : 699 Từ730. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G et al (2005). Cannabinoids thúc đẩy sự phát triển thần kinh của hippocampus phôi và trưởng thành và tạo ra các tác dụng giống như anxiolytic‐ và thuốc chống trầm cảm . J Clin Đầu tư 115 : 3104 Từ3116. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Giang X, Lachance M, Rossignol E (2016). Sự tham gia của vỏ não nhanh par đi xe đạp parvalbumin cells tế bào giỏ dương tính trong bệnh động kinh . Prog Brain Res 226 : 81 Kho 126. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jones Davis D, Calcagnotto M ‐ E, Sebe JY (2009). Mất nội tạng vì nguyên nhân của các cơn động kinh: Bài học từ Inteuron ‐ Chuột thiếu: Baraban SC. (chủ biên). Mô hình động vật của bệnh động kinh: Phương pháp và đổi mới . Totowa, NJ: Báo chí Humana. [ Học giả Google ]
  • Jones NA, Glyn SE, Akiyama S, Hill TD, Hill AJ, Weston SE et al (2012). Cannabidiol có tác dụng chống co giật trong mô hình động vật của thùy thái dương và co giật một phần . Thu giữ 21 : 344 Từ352. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Jones NA, Hill AJ, Smith I, Bevan SA, Williams CM, Whalley BJ et al (2010). Cannabidiol hiển thị các đặc tính chống động kinh và antiseizure in vitro và in vivo . J Pharmacol Exp Ther 332 : 569 Vang577. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kandratavicius L, Balista PA, Lopes Aguiar C, Ruggiero RN, Umeoka EH, Garcia Cairasco N et al (2014). Mô hình động vật của động kinh: sử dụng và hạn chế . Neuropsychiatr Dis Treat 10 : 1693 Từ1705. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kaplan MS, Hinds JW (1977). Neurogenesis ở chuột trưởng thành: phân tích kính hiển vi điện tử của phóng xạ ánh sáng . Khoa học 197 : 1092 Vang1094. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Kawaguchi Y, Katsumaru H, Kosaka T, Heizmann CW, Hama K (1987). Các tế bào tăng tốc nhanh ở đồi hải mã chuột (vùng CA1) có chứa parvalbumin protein liên kết với canxi . Não Res 416 : 369 [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Kilkenny C, Browne W, Cuthill IC, Emerson M, Altman DG (2010). Nghiên cứu động vật: báo cáo thí nghiệm in vivo: hướng dẫn ARRIVE . Br J Pharmacol 160 : 1577 Từ1579. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kobayashi M, Buckmaster PS (2003). Giảm sự ức chế của các tế bào hạt răng trong một mô hình của động kinh thùy thái dương . J Neurosci 23 : 2440 Mạnh2452. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kogan NM, Mechoulam R (2007). Cannabinoids trong sức khỏe và bệnh tật . Đối thoại lâm sàng Neurosci 9 : 413 Hay430. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lancaster B, Nicoll RA (1987). Tính chất của hai siêu phân cực kích hoạt canxi trong các tế bào thần kinh đồi thị chuột . J Physiol 389 : 187 Từ 203. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lancaster B, Wheal HV (1984). Thất bại mãn tính của sự ức chế khu vực CA1 của đồi hải mã sau các tổn thương axit kainic của khu vực CA3 / 4 . Brain Res 295 : 317 Công ty. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Lauckner JE, Jensen JB, Chen HY, Lu HC, Hille B, Mackie K (2008). GPR55 là một thụ thể cannabinoid làm tăng canxi trong tế bào và ức chế M hiện tại . Proc Natl Acad Sci USA 105 : 2699 Mạnh2704. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Levesque M, Avoli M, Bernard C (2016). Các mô hình động vật của động kinh thùy thái dương sau khi dùng thuốc chống co giật toàn thân . Phương pháp J Neurosci 260 : 45 bóng52. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Liang LP, Hồ YS, Patel M (2000). Sản xuất superoxide của ty thể trong tổn thương vùng đồi thị do kainate gây ra . Khoa học thần kinh 101 : 563 bóng570. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Liu YQ, Yu F, Liu WH, He XH, Peng BW (2014). Rối loạn chức năng của hồi hải mã trong động kinh . Neurosci Bull 30 : 985 Từ 1998. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Manna SS, Umedit SN (2012). Sự tham gia của các kênh vanilloid loại 1 tiềm năng thoáng qua trong tác dụng gây co giật của anandamide trong co giật do pentylenetetrazole gây ra . Động kinh Res 100 : 113 [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • McGrath JC, Lilley E (2015). Thực hiện các hướng dẫn về báo cáo nghiên cứu sử dụng động vật (ARRIVE, v.v.): các yêu cầu mới để xuất bản trong BJP . Br J Pharmacol 172 : 3189 Từ3193. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Nadler JV, Perry BW, Cotman CW (1978). Axit kainic tiêm tĩnh mạch ưu tiên phá hủy các tế bào hình chóp hippocampal . Thiên nhiên 271 : 676 Từ677. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Patel M (2004). Rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa: nguyên nhân và hậu quả của động kinh động kinh . Biol miễn phí Medol Med 37 : 1951 Từ1962. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Perez Y, Morin F, Beaulieu C, Lacaille JC (1996). Sự nảy mầm của các tế bào hình chóp CA1 trong các lát hồi hải mã của chuột kainate được điều trị bằng hyperexcitable . Eur J Neurosci 8 : 736 Mạnh748. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Pertwee RG (2008). Dược lý thụ thể CB1 và CB2 đa dạng của ba loại cannabinoids thực vật: delta9 tetrahydrocannabinol, cannabidiol và delta9 tetrahydrocannabivarin . Br J Pharmacol 153 : 199 Từ215. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hoàng tử DA, Jacobs KM, Salin PA, Hoffman S, Parada I (1997). Bệnh động kinh khu trú mới mãn tính khu trú: sự mất tập trung có vai trò gì không? Có thể J Physiol Pharmacol 75 : 500. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Racine RJ (1972). Sửa đổi hoạt động co giật bằng kích thích điện. II. Động cơ bị co giật . Electroencephalogr Clinic Neurophysiol 32 : 281 Phản294. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Ristanovic D, Milosevic NT, Stulic V (2006). Áp dụng phân tích Sholl đã được sửa đổi để hình thành sợi nhánh thần kinh của tủy sống mèo . Phương pháp J Neurosci 158 : 212 trừ218. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Rubinstein M, Han S, Tai C, Westenbroek RE, Hunker A, Scheuer T et al (2015). Phân tích các kiểu hình của hội chứng Dravet bằng cách xóa gen . Não 138 : 2219 Từ2233. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, Pertwee RG, Platt B (2009). Cannabidiol nhắm vào ty thể để điều chỉnh nồng độ Ca2 + nội bào . J Neurosci 29 : 2053 bóng2063. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sah P, Faber ES (2002). Các kênh nằm dưới canxi tế bào thần kinh ‐ dòng kali hoạt hóa . Prog Neurobiol 66 : 345 Điêu353. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Sah P, Isaacson JS (1995). Các kênh nằm dưới quá trình khử cực chậm trong các tế bào thần kinh hình chóp hippocampal: dẫn truyền thần kinh điều chỉnh xác suất mở . Neuron 15 : 435 mộc441. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Shah MM, Javadzadeh ‐ Tabatabaie M, Benton DC, Ganellin CR, Haylett DG (2006). Tăng cường khả năng kích thích tế bào hình chóp hippocampal bằng thuốc chẹn kênh chọn lọc chậm ‐ afterhyperpolarization 3‐ (triphenylmethylaminomethyl) pyridine (UCL2077) . Mol Pharmacol 70 : 1494 19011502. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sholl DA (1953). Tổ chức đuôi gai trong các tế bào thần kinh của vỏ thị giác và vận động của con mèo . J Anat 87 : 387 mỏ406. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sylantyev S, Jensen TP, Ross RA, Rusakov DA (2013). GPR55 thụ thể nhạy cảm Cannabinoid‐ và lysophosphatidylinositol tăng cường giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tại các khớp thần kinh trung tâm . Proc Natl Acad Sci USA 110 : 5193 Hay5198. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Von Ruden EL, Jafari M, Bogdanovic RM, Wotjak CT, Potschka H (2015). Phân tích ở thụ thể cannabinoid 1 có điều kiện mice chuột bị loại ra cho thấy sự phân hóa tế bào thần kinh effects ảnh hưởng cụ thể đến sự phát sinh động kinh trong mô hình gây bệnh . Neurobiol Dis 73 : 334 Từ347. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Waldbaum S, Liang LP, Patel M (2010). Suy giảm dai dẳng tình trạng oxy hóa mô và ty thể trong quá trình phát sinh động kinh do lithium ‐ pilocarpine gây ra . J Neurochem 115 : 1172 Từ1182. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Weinberger DR (1999). Sinh học tế bào của sự hình thành vùng đồi thị trong tâm thần phân liệt . Biol Tâm thần học 45 : 395 Từ 107. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Wiebe S (2000). Dịch tễ học động kinh thùy thái dương . Can J Neurol Sci 27 ( Cung 1 ): Thảo luận về S610 S10 S20. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Wittner L, Eross L, Czirjak S, Halasz P, Freund TF, Magloczky Z (2005). Các tế bào hình chóp CA1 còn sót lại nhận được đầu vào ức chế perisomatic nguyên vẹn ở vùng đồi thị động kinh ở người . Não 128 : 138 bóng52. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Wittner l, Magloczky Z, Borhegyi Z, Halasz PO, Toth S, Eross l et al (2001). Bảo quản đầu vào ức chế perisomatic của các tế bào hạt trong gyrus nha khoa con người động kinh . Khoa học thần kinh 108 : 587, 600. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
  • Sói SA, Bick Sander A, Fabel K, Leal Galicia P, Tauber S, RAmirez Rodriguez G et al (2010). Thụ thể Cannabinoid CB1 làm trung gian cơ sở và hoạt động ‐ gây ra sự sống sót của các tế bào thần kinh mới trong sự hình thành thần kinh vùng đồi thị trưởng thành . Tín hiệu cộng đồng di động 17 : 8 trận12. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wyeth MS, Zhang N, Mody I, Houser CR (2010). Giảm chọn lọc cholecystokinin, bảo tồn tế bào giỏ dương tính trong một mô hình động kinh thùy thái dương . J Neurosci 30 : 8993 bóng9006. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

THC và CBD tác động tới bệnh động kinh như thế nào

Động kinh là một bệnh mạn tính của hệ thống thần kinh trung ương được đặc trưng bởi các cơn động kinh không được tái phát. Có tới 30% bệnh nhân tiếp tục bị co giật mặc dù điều trị bằng thuốc chống co giật thích hợp. Sự hiện diện của các sự kiện dao động bất thường trong các mạng lưới thần kinh là một tính năng chính của bệnh động kinh. Hệ thống endocannabinoid có thể điều chỉnh các sự kiện dao động này và thay đổi hoạt động của tế bào thần kinh làm cho phytocannabinoids được tìm thấy trong Cannabis trở thành một lựa chọn điều trị tiềm năng cho bệnh nhân mắc chứng động kinh kháng trị. Nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh tác dụng chống co giật của một số phytocannabinoids bao gồm Δ9-tetrahydrocannabinol (9-THC) và Cannabidiol (CBD). Một số nghiên cứu quan sát nhỏ đã chứng minh phản ứng thuận lợi đối với chiết xuất thảo dược cần sa (CHE) có chứa nồng độ CBD cao ở trẻ em bị động kinh kháng trị. Hai thử nghiệm lâm sàng mù đôi lớn đánh giá hiệu quả của CBD cấp dược phẩm cũng đã được thực hiện ở trẻ em bị co giật kháng điều trị trong hội chứng Dravet và hội chứng Lennox-Gastaut. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện trong việc giảm co giật ở trẻ em dùng CBD so với các nhóm giả dược. Cho đến nay, có rất ít dữ liệu liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm cần sa để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc chứng động kinh kháng trị chỉ với một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng. Hai thử nghiệm lâm sàng mù đôi lớn đánh giá hiệu quả của CBD cấp dược phẩm cũng đã được thực hiện ở trẻ em bị co giật kháng điều trị trong hội chứng Dravet và hội chứng Lennox-Gastaut. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện trong việc giảm co giật ở trẻ em dùng CBD so với các nhóm giả dược. Cho đến nay, có rất ít dữ liệu liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm cần sa để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc chứng động kinh kháng trị chỉ với một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng. Hai thử nghiệm lâm sàng mù đôi lớn đánh giá hiệu quả của CBD cấp dược phẩm cũng đã được thực hiện ở trẻ em bị co giật kháng điều trị trong hội chứng Dravet và hội chứng Lennox-Gastaut. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện trong việc giảm co giật ở trẻ em dùng CBD so với các nhóm giả dược. Cho đến nay, có rất ít dữ liệu liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm dựa trên cần sa để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc chứng động kinh kháng trị chỉ với một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có kiểm soát.

Từ khóa

  • động kinh
  • hệ thống endocannabinoid
  • cần sa
  • tetrhydrocannabinol
  • cần sa

Chương và thông tin tác giả

Hiển thị +

1. Giới thiệu

Gần đây, đã có sự quan tâm mới về việc sử dụng cần sa ở những bệnh nhân bị động kinh kháng trị. Điều này, phần lớn, được thúc đẩy bởi một nhận thức cộng đồng rằng cần sa cung cấp một sự thay thế an toàn và tự nhiên cho các liệu pháp chống co giật thông thường. Tuy nhiên, các phytocannabinoids được tìm thấy trong cây cần sa cung cấp một số tính chất dược lý chống co giật rất độc đáo để đảm bảo thăm dò thêm.

Trong chương này, các tác giả sẽ đưa ra một đánh giá ngắn gọn về bệnh động kinh và bệnh động kinh sau đó là đánh giá về cách hệ thống endocannabinoid có thể thay đổi các quá trình liên quan đến việc truyền và ức chế động kinh. Sau đó, tiếp theo là đánh giá về phytocannabinoids và cơ chế hoạt động chống co giật của chúng. Cuối cùng, các tác giả cung cấp một nền tảng lịch sử về việc sử dụng cần sa để điều trị bệnh nhân bị động kinh và xem xét các thử nghiệm lâm sàng gần đây nhất.

2. Động kinh

Động kinh là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi các cơn động kinh không tái phát. Nó được định nghĩa là một bệnh về não trong đó bệnh nhân có (1) hai hoặc nhiều cơn động kinh không được điều trị xảy ra cách nhau hơn 24 giờ hoặc (2) một cơn động kinh không được chứng minh và xác suất bị co giật tiếp tục lớn hơn 60% [ 1 ]. Tỷ lệ mắc bệnh động kinh trên toàn thế giới được ước tính là từ 4 đến 10/1000 người mắc bệnh động kinh chiếm tới 0,5% gánh nặng bệnh tật toàn cầu [ 2 , 3 ]. Có sự khác biệt đáng kể về địa lý với tỷ lệ lưu hành của tỷ lệ lưu hành động kinh cao hơn nhiều ở các nước đang phát triển [ 4 ].

Hầu hết trẻ em và người lớn bị động kinh đáp ứng tốt với liệu pháp chống co giật với khoảng 50% người lớn và 70% trẻ em không bị co giật khi dùng thuốc chống co giật đầu tiên [ 5 , 6 , 7 ]. Lên đến 30% bệnh nhân bị động kinh có thể được coi là kháng thuốc được Liên đoàn Quốc tế Chống Động kinh xác định là đã thất bại hai hoặc nhiều phương pháp điều trị chống co giật thích hợp với liều lượng thích hợp [ 8 , 9 ].

Ở những bệnh nhân đã thất bại với hai loại thuốc chống co giật thích hợp, khả năng tự do co giật khi bổ sung thêm các liệu pháp chống co giật là thấp. Các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị động kinh kháng thuốc bao gồm các thử nghiệm tiếp theo về thuốc chống co giật, phẫu thuật cắt bỏ, kích thích đường dẫn thần kinh với sự tiếp nhận hoặc kích thích dây thần kinh phế vị và liệu pháp ăn kiêng [ 10 ]. Các thử nghiệm tiếp theo về thuốc chống co giật ở người lớn sẽ cho kết quả 16% bệnh nhân đã thất bại trong hai loại thuốc đầu tiên của họ trở nên không bị co giật [ 11 ]. Ở bệnh nhân nhi trong khi khả năng thuyên giảm từ 1 năm trở lên với các thử nghiệm thuốc tiếp theo cao hơn ở mức 57%, nhiều người sẽ tiếp tục tái phát theo thời gian [ 12]. Tỷ lệ thành công trong phẫu thuật cắt bỏ (được xác định là có được tự do động kinh Engel Class 1) ở bệnh nhân nhi và người lớn có tổn thương động kinh có thể phẫu thuật dao động trong khoảng từ 34 đến 90% tùy theo tính chất và mức độ tổn thương [ 10 , 13 ].

Một đánh giá đầy đủ về các quá trình dẫn đến bất thường não gây ra động kinh (động kinh) là vượt quá phạm vi của chương này. Tuy nhiên, để hiểu làm thế nào cannabinoids có thể có tiềm năng trong điều trị bệnh động kinh, cần biết các nguyên tắc cơ bản của các quá trình này. Một trong những dấu hiệu chính của bệnh động kinh là sự hiện diện của các sự kiện dao động bất thường trong mạng lưới nơ-ron dưới dạng gai nhọn tái phát và dao động tần số cao trong vùng động kinh của não bệnh nhân [ 14]. Những dao động bất thường này sau đó dẫn đến việc bắn ra các tế bào thần kinh đồng bộ quá mức gây ra cơn động kinh với sự thay đổi trong hành vi, hoạt động vận động hoặc cảm biến của bệnh nhân. Động kinh có thể do chấn thương (thiếu máu cục bộ hoặc chấn thương) đến cấu trúc não vỏ não hoặc rối loạn di truyền, viêm, cấu trúc và chuyển hóa trong não.15 ]. Suy giảm thần kinh có thể phát sinh từ những bất thường ở các thụ thể dẫn truyền thần kinh bị kích thích hoặc ức chế dẫn đến mất sự cân bằng bình thường giữa kích thích và ức chế tế bào thần kinh. Đặc biệt quan tâm đến sự phát sinh động kinh là các thụ thể glutamatergic N-methyl-D-aspartate (NMDA) và α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) kích thích [ 16 ]. Sự thay đổi trong chức năng kênh ion như được thấy trong bệnh lý động kinh liên quan đến bệnh lý như hội chứng Dravet cũng dẫn đến tình trạng giảm khả năng gây suy nhược thần kinh [ 17 ].

3. Hệ thống endocannabinoid và động kinh

Hệ thống endocannabinoid bao gồm hai thụ thể endocannabinoid nội sinh (CB1R và CB2R) hai endocannabinoid được sản sinh nội sinh của chúng; anandamide ( N -arachidonyl-ethanolamide) và 2-AG (2-arachadonoylglycerol) hoạt động như các phối tử CBR nội sinh cũng như các enzyme liên quan đến sản xuất và phân hủy endocannabinoid. Trong số các endocannabinoids được sản xuất trong não người, 2-AG được sản xuất ở nồng độ cao hơn nhiều và đóng vai trò quan trọng nhất trong việc điều hòa các mạng dao động [ 18 ]. Để có đánh giá đầy đủ về hệ thống endocannabinoid, vui lòng tham khảo phần giới thiệu của cuốn sách này và bài viết đánh giá của Ligresti et al. [ 19] CB1R là một trong những thụ thể kết hợp protein G (GPCR) dồi dào nhất trong não động vật có vú và được biểu hiện trên thiết bị đầu cuối sợi trục thần kinh. Để đáp ứng với việc kích hoạt tế bào thần kinh sau synap, anandamide (chất chủ vận CB1R một phần) và 2-AG (chất chủ vận CB1R đầy đủ) đều được sản xuất bên trong và được giải phóng bởi tế bào thần kinh sau synap. Kích hoạt các thụ thể CB1R trước synap bởi endocannabinoids sau đó dẫn đến sự ức chế tạm thời các kênh Ca 2+ điện áp và kích hoạt các kênh K + dẫn đến ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tiếp theo từ tế bào thần kinh tiền synap [ 20 ].

Mặc dù CB1R là một trong những GPCR được thể hiện phong phú nhất trong não, nhưng biểu hiện của nó tập trung trong một số nhóm tế bào thần kinh nhất định. Ví dụ, ở vùng hải mã, biểu hiện CB1R tập trung ở các đầu sợi trục của các tế bào nội tạng vùng GABAergic CA1 bị ức chế và các tài sản thế chấp Schaffer phát sinh từ các tế bào hình chóp CA3 [ 22 ]. Những khối nội tạng này đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành và duy trì hành vi dao động bình thường ở vùng hải mã cần thiết cho sự hình thành trí nhớ [ 18]. Tác động của việc kích thích CB1R rất cục bộ trong các mạng nơ ron thần kinh cả từ quan điểm không gian và thời gian. Điều này đạt được bằng cách sản xuất monoacylglycerol lipase (MAGL) bởi tế bào hình sao và các đầu dây thần kinh phá vỡ 2-AG trong khe hở tiếp hợp. Sự kiểm soát thời gian và không gian này cho phép điều chỉnh chính xác các dao động trong các mạng nơ ron bởi hệ thống endocannabinoid [ 18 ].

Trong một cơn động kinh có sự giải phóng glutamate quá mức từ các tế bào thần kinh kích thích trước tuổi. Trong các mô hình động vật gặm nhấm, điều này đã được chứng minh là làm tăng sản xuất cả 2-AG và anandamide, từ đó kích hoạt CB1R trên các đầu sợi trục glutamatergic để giảm giải phóng glutamate quá mức. Điều này ngăn ngừa giảm khả năng gây suy nhược thần kinh hơn nữa có thể đóng vai trò trong việc chấm dứt cơn động kinh. Anandamide tăng lên được cho là có vai trò trong việc ngăn chặn các tác dụng gây độc thần kinh kích thích gây co giật [ 18 , 21 ].

Động kinh thùy tạm thời thứ phát sau xơ cứng thái dương mạc (sẹo hippocampi) là một nguyên nhân phổ biến của bệnh động kinh ở người lớn thường có thể phẫu thuật cắt bỏ cấu trúc thái dương mạc. Kiểm tra bệnh lý của các mẫu vật được phẫu thuật cắt bỏ đã cho thấy sự thay đổi biểu hiện CB1R của các tế bào thần kinh trong vùng đồi thị cung cấp cái nhìn sâu sắc về sự phá vỡ hệ thống endocannabinoid có thể dẫn đến bệnh động kinh. Trong hippocampi cắt bỏ có một ức chế tuyến yên của biểu thức CB1R trên thiết bị đầu cuối sợi trục của kích thích (glutame) tế bào thần kinh trong lớp phân tử bên trong của gyrus và tăng bài xuất của biểu thức CB1R trên ức chế (GABAergic) thiết bị đầu cuối sợi trục trong lớp phân tử có răng [ 18]. Những thay đổi trong biểu hiện CB1R dẫn đến mất cả sự ức chế bình thường của việc giải phóng glutamate quá mức và tăng ức chế hoạt động GABAergic cả hai đều dẫn đến tăng khả năng gây suy nhược thần kinh và tạo ra cơn động kinh sau đó [ 22 ]. Ở những bệnh nhân bị động kinh mãn tính, cũng có sự giảm lượng anandamide và 2-AG được giải phóng với sự kích hoạt nơ-ron thần kinh quá mức góp phần làm mất sự ức chế qua trung gian endocannabinoid khi kích hoạt quá mức tế bào thần kinh [ 18 ].

Các bằng chứng ngày càng tăng chứng minh vai trò của hệ thống endocannabinoid đóng vai trò trong cơ chế của não trong việc điều chỉnh các dao động của mạng nơ-ron thần kinh và ngăn chặn sự suy giảm quá mức tế bào thần kinh kết hợp với sự thay đổi của các thụ thể endocannabinoid được tìm thấy trong mô động kinh. động kinh. Điều chế hệ thống endocannabinoid sẽ cung cấp một cơ chế chống co giật mới lạ tiềm năng không được cung cấp bởi các liệu pháp chống co giật khác.

4. Phytocannabinoids và động kinh: cơ chế hoạt động và nghiên cứu tiền lâm sàng

Các phytocannabinoids là một nhóm cannabinoids được sản xuất bởi thực vật của các loài cần sa. Các phytocannabinoids là các hợp chất thơm C 21 bao gồm một lõi isoprenyl terpenophenolic thơm và chuỗi bên resorcinyl. Dựa trên cấu trúc của liên kết oxy giữa các nhóm isoprenyl và resorcinyl, phytocannabinoids có thể được đặt vào 6 họ chính. Trong mỗi gia đình, các biến thể của chuỗi R trên phân tử resorcinyl phân biệt từng cannabinoid riêng lẻ [ 23 ]. Cho đến nay, hơn 140 phytocannabinoids khác nhau đã được xác định ở C. sativa.Mặc dù có mức độ bảo tồn cấu trúc cao trong số các phytocannabinoids, chúng dường như hiển thị các hiệu ứng khác nhau trên hệ thần kinh trung ương của động vật có vú. Các yêu cầu về cấu trúc và hóa học cho hoạt động sinh học của cannabinoids đã được thiết lập tốt. Hầu hết các cannabinoids hoạt tính sinh học (với một vài ngoại lệ) có nhóm hydroxyl trên C 1 và nhóm alkyl trên các vị trí thơm C 3 . Đồng thời, cannabinoids tự nhiên có hoạt tính sinh học trong enantome trans (-) [ 24 ]. Sau lần phân lập đầu tiên của cannabinoids, không mất nhiều thời gian để các đặc tính chống co giật của chúng được công nhận [ 25 ]. Trong số các cannabinoids được sản xuất bởi C. sativanghiên cứu toàn diện nhất trong lĩnh vực động kinh là Δ 9 -tetrahydrocannabinol ( 9 -THC) và cannabidiol (CBD).

Nghiên cứu ban đầu tập trung vào tác dụng chống co giật của Δ 9 -THC và các chất chủ vận CB1R khác như anandamide. Thông qua việc kích hoạt CB1R, anandamide và cannabinoid tổng hợp WIN 55,212-2 đã có thể ngăn chặn việc sản xuất tế bào thần kinh sau synap và sản xuất tiềm năng sau synap kích thích. Cả hai hợp chất cũng có thể ngăn chặn sự sản sinh ra hoạt động nổ bất thường trong các tế bào thần kinh được đặt trong dung dịch khử Mg + . Sự suy giảm của Mg 2+ trong dung dịch cho phép kích hoạt các thụ thể NMDA ở các tiềm năng nghỉ ngơi bình thường mà không cần khử cực tế bào thần kinh tiên quyết thông thường. Hiệu ứng này đã bị bãi bỏ khi các chất đối kháng CB1R được thêm vào, cho thấy rằng hiệu ứng này là thứ yếu để kích hoạt CB1R bởi các tác nhân này [ 26]. Δ 9 -THC là một phytocannabinoid lớn trong C. sativa . Nó là một chất chủ vận một phần có ái lực cao của cả CB1R và CB2R có khả năng cạnh tranh với cả anandamide và 2-AG. Việc kích hoạt trực tiếp CB1R bằng Δ 9 -THC chịu trách nhiệm cho các hiệu ứng tâm sinh lý của nó [ 19 ]. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính chống co giật của Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó với kết quả mâu thuẫn. Những nghiên cứu cho thấy Δ 9-THC và các chất chuyển hóa của nó cho thấy cả hoạt tính chống co giật và proconvulsant tùy thuộc vào liều lượng, loài động vật và mô hình động kinh được sử dụng. Trong tối đa sốc điện (MES) và các mô hình chuột tối đa sốc điện Threshold (MEST) mà bắt chước tổng quát bắt đầu co giật động kinh cả Δ9-THC và các chất chuyển hóa của nó cho thấy hoạt động chống co giật bằng cách ngăn chặn hoặc làm tăng độ trễ để chân sau co giật chân tay duỗi [ 27 ]. Trong các nghiên cứu khác, Δ 9 -THC cũng được chứng minh là có tác dụng tăng cường tác dụng của một số thuốc chống co giật [ 28 ]. Trong các mô hình cho thấy tác dụng chống co giật của Δ 9 -THC, cả ba chất chuyển hóa của nó bao gồm 11-OH- 9 -THC cho thấy tác dụng chống co giật. Tác dụng chống co giật của 11-OH- 9-THC mạnh hơn hợp chất mẹ của nó gần 1 bậc độ lớn cho thấy phần lớn hoạt động chống co giật do 9 -THC trên thực tế có thể đến từ các chất chuyển hóa của nó [ 27 ].

Trong một mô hình chuột của các cơn động kinh limbic gây ra bằng điện 9 -THC đã tăng ngưỡng cảm ứng điện sau khi phóng điện tại vị trí cấy điện cực ở tiểu khung bên trái. Tuy nhiên, Δ 9 -THC đã tăng thời gian ghi lại vỏ não sau khi phóng điện trong các điện cực ở xa vị trí kích thích. Điều này cho thấy rằng Δ 9 -THC có thể có cả tác dụng chống co giật và chống co giật trong động kinh khởi phát khu trú [ 27 ]. Trong mô hình coban của bệnh động kinh khu trú ở chuột 9 -THC làm tăng tần số tiềm năng động kinh tại vị trí tổn thương do coban. Điều này đã không được nhìn thấy với chất chuyển hóa chính của Δ 9 -THC 11-OH- 9 -THC. Cả 9-THC và 11-OH- 9 -THC dường như làm tăng kích thích vỏ não tổng quát như đã thấy khi sản xuất vỏ não gián đoạn ngắn được ghi lại sau khi xuất viện [ 27 ]. Những phát hiện tương tự đã được nhìn thấy trong một mô hình chuột sử dụng sắt để gây ra sự tập trung động kinh. Trong khi cả Δ 9 -THC và 11-OH- 9 -THC đều gây tăng hưng phấn vỏ não, chỉ 9 -THC kích thích lâm sàng co giật. Đồng thời, liều Δ 9 -THC cần thiết để gây co giật cao hơn nhiều so với yêu cầu để tạo ra những thay đổi điện ảnh phù hợp với kích thích vỏ não [ 29 ]. Ở chuột, Δ 9-THC cũng đã được chứng minh là gây ra sự tập trung của động kinh thứ hai để đáp ứng với cả liệu pháp chống co giật cũng như pentylenetetrazol (PTZ) và picrotoxin gây co giật [ 30 ]. Khi dùng cho thỏ bị đột biến gen gây co giật thính giác Δ 9 -THC gây ra dấu hiệu nhiễm độc thần kinh nhưng ngăn ngừa co giật khi thỏ bị kích thích bằng kích thích âm thanh trên ngưỡng ngưỡng động kinh bình thường. Ngược lại, ở một giống thỏ khác, tiêm 9 -THC gây ra cả độc tính thần kinh và co giật hành vi theo cách phụ thuộc liều lượng [ 31 ].

Kết quả của các nghiên cứu này cho thấy Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó cho thấy hoạt động chống co giật trong mô hình động vật sử dụng mô hình động kinh với sự phóng thích thuốc bổ nhanh chóng bắt chước một số loại động kinh khởi phát tổng quát ở người. Tuy nhiên, trong các mô hình bắt chước các cơn động kinh khởi phát khu trú, Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó dường như hiển thị một hiệu ứng proconvulsant. Điều này được biểu hiện bằng cách tăng hoạt động tại vị trí tổn thương khu trú và tăng hoạt động vỏ não tổng quát [ 27 ]. Một hiệu ứng proconvulsant cũng được nhìn thấy trong các mô hình bắt chước động kinh tổng quát dựa trên di truyền và co giật vắng mặt. Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó dường như gây hypersynchrony với chậm tuyên truyền thải động kinh [ 32]. Trong khi Δ 9 -THC cho thấy một số tiềm năng như một chất chống co giật, khả năng tăng hoạt động co giật cùng với hồ sơ tác dụng phụ gây độc thần kinh và tâm thần của nó đã hạn chế lợi ích tiềm năng của nó ở bệnh nhân bị động kinh.

CBD là một bộ điều biến allosteric âm tính ái lực thấp của CB1R, không có tác dụng phụ hướng tâm thần do thực tế nó không gây ra kích hoạt CB1R. Nó điều chỉnh dòng của cả Ca 2+ và Na + vào tế bào thần kinh bằng cách liên kết với các kênh Ca 2+ điện áp ở người , Melastatin và Vanilloid loại thụ thể màng tiềm năng (TRPM và TRPV) và các kênh Na + được kiểm soát điện áp [ 19 ]. Điều này làm giảm tính kích thích tế bào thần kinh để đáp ứng với kích thích. CBD cũng đã được chứng minh là có tác dụng ức chế tái hấp thu adenosine cũng như kích hoạt các thụ thể thần kinh Serotonin, Glycine và Vanilloid [ 33 , 34]. Tác dụng chống co giật của CBD được cho là độc lập với việc kích hoạt các con đường CBR nội sinh. Mặc dù cơ chế chính xác của hoạt động chống co giật của CBD vẫn không chắc chắn, nó dường như có tác dụng đa dược lý trong việc điều chỉnh tính kích thích thần kinh.

Trong mô hình chuột bị động kinh khu trú do Cobalt, CBD không có tác dụng đối với xuất tiết khu trú tại vị trí tổn thương nhưng làm giảm tần suất động kinh. CBD cũng đã chặn các hiệu ứng proconvulsant trong Δ 9 -THC [ 27 , 35 ]. Trong mô hình chuột co giật limbic, CBD đã giảm tần số, thời gian và biên độ gây ra điện sau khi phóng điện tại vị trí kích thích ở tiểu khung bên trái nhưng không ngăn được sự lây lan sau khi phóng điện từ vị trí kích thích tiêu điểm sang điện cực xa. Nó không có tác dụng rõ ràng đối với sự kích thích vỏ não tổng quát. Điều này cho thấy rằng trong các mô hình đầu mối của bệnh động kinh, CBD tác động trực tiếp lên vị trí khởi phát cơn động kinh khu trú [ 27 ].

Các nghiên cứu khác trên động vật tiếp tục cho thấy tác dụng chống co giật của CBD trong cả sốc điện cơ, thuốc gây ra và động kinh do tổn thương. Tác dụng chống co giật này đã được nhìn thấy khi sử dụng một liều CBD trong màng bụng đơn lẻ nhưng như like 9 -THC, nó cũng có tác dụng của một số loại thuốc chống co giật [ 33 , 36 , 37 ]. Trong khi CBD có tác dụng chống co giật mạnh đối với co giật do thuốc bổ thì tác dụng chống co giật của clonic là tối thiểu. Consroe et al. đưa ra giả thuyết rằng tác dụng này là do thực tế là các cơn co giật được lan truyền nhanh chóng khắp não từ một tổn thương khu trú thông qua kích thích sau uốn ván. Không giống như 9-THC, CBD đã ức chế tiềm năng uốn ván trong hạch gangfrog bị cô lập [ 27 ]. Điều này cùng với thực tế là CBD có hiệu quả trong việc ngăn chặn các cơn động kinh do 3-Mercaleighroprionic acid (3-MPA) gây ra cho thấy rằng một số tác dụng chống co giật của CBD có thể xuất phát từ khả năng tăng sản xuất GABA trong các tế bào thần kinh GABAergic [ 36 ]. Không giống như Δ 9 -THC, nồng độ CBD trong não tương quan tốt với tác dụng chống co giật của nó trong một số mô hình động vật. Điều này cho thấy tác dụng chống co giật của CBD là do hợp chất mẹ chứ không phải chất chuyển hóa của nó [ 27 ].

Tóm lại, CBD đã được hiển thị để hiển thị hoạt động chống co giật phổ rộng trong một loạt các mô hình động kinh động vật bao gồm các cơn động kinh tổng quát gây ra bởi electroshock và thuốc ức chế GABA và co giật khu trú do vỏ kim loại độc hại gây ra trên vỏ não. Tuy nhiên, nó không có tác dụng đối với các mô hình động kinh vắng mặt tổng quát [ 38 ]. CBD cũng chặn chặn sự tập trung của động kinh thứ hai [ 36 ]. Ngay cả ở liều cao, nó đã không gây ra bất kỳ tác dụng phụ về hành vi hoặc nhận thức ở động vật thử nghiệm. Điều này sẽ gợi ý rằng CBD là một thuốc chống co giật mạnh với các tác dụng phụ nhận thức hạn chế, làm cho nó trở thành một thuốc chống co giật tiềm năng hấp dẫn trong dân số nhi [ 33 , 37 ].

4.1. Cannabinoids và terpen khác

Ngoài ra, Δ 9 -THC và CBD, một số cannabinoids khác đã được đánh giá cho hoạt động chống co giật tiềm năng. Chúng bao gồm ∆ 9 -tetrahydrocannibivarin ( 9 -THCV) và cannabidivarin (CBDV) đã được chứng minh là có tác dụng chống co giật. Δ 9 -THCV là một cannabinoid phi thần kinh có tác dụng như một chất đối kháng CB1R. Trong một giải pháp cạn kiệt Mg 2+ ∆ 9 -THCV làm giảm biên độ và thời gian hoạt động của nơ-ron thần kinh bất thường. Δ 9 -THCV potentiated những ảnh hưởng về thần kinh bùng nổ của cả hai phenobarbital và acid valproic. Trong mô hình chuột PTZ ∆ 9-THCV không làm giảm mức độ nghiêm trọng hoặc thời gian co giật hoặc tử vong do động kinh. Tuy nhiên, số lượng chuột tiếp xúc với PTZ ít hơn đáng kể được điều trị bằng ∆ 9 -THCV hiển thị các cơn động kinh so với những con chuột được tiêm PTZ đơn độc [ 39 ]. Giống như CBD, CBDV được cho là phát huy tác dụng của nó thông qua các cơ chế độc lập CB1R và có độc tính thần kinh hạn chế [ 40 ]. CBDV đã được chứng minh là làm giảm biên độ và thời gian của sự bùng nổ bất thường ở các lát cắt đồi thị chuột và chuột ở cả Mg 2+giải pháp cạn kiệt và giải pháp mà 4-aminopyridine (4-AP) đã được thêm vào. CBDV cũng làm giảm đáng kể số lượng các cơn động kinh nhìn thấy trong MES in vitro và mô hình động kinh thính giác ở chuột và PTZ gây ra động kinh ở chuột. Không giống như CBD, CBDV cũng kéo dài độ trễ của cảm ứng động kinh theo cách phụ thuộc liều. Quản lý CBDV không có ảnh hưởng đến hiệu suất động cơ ở chuột bất kể ode được quản lý [ 41 ]. Các terpen, một loại hợp chất khác được tìm thấy trong cần sa, cũng có một loạt các hoạt động dược lý trên hệ thống thần kinh động vật có vú ở nồng độ rất thấp. Cá nhân, những terpen này chưa được đánh giá ở những bệnh nhân bị động kinh [ 42 , 43 ].

Hiệu quả kết hợp của các thành phần hóa học của cần sa đã được quy định trong đó chiết xuất toàn cây cần sa có thể được hưởng lợi từ tác dụng ‘tùy tùng’ để mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị bằng cannabinoid tinh khiết [ 42 , 44 ]. Điều này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu tiền lâm sàng. Trong mô hình chuột in vitro oxotremorine-M của bệnh động kinh, hoạt động bùng phát nơ-ron thần kinh quá mức có thể bị ức chế với ∆ 9 -THC, nhưng không phải là CBD, trong khi chiết xuất cần sa tiêu chuẩn có chứa cả ∆ 9 -THC và CBD có thể hủy bỏ hoạt động nổ bất thường tinh khiết ∆ 9 -THC một mình [ 45 ]. Trong một nghiên cứu khác, cả hai đều được tinh chế ∆ 9-THC và CBD có thể làm tăng Ca 2+ nội bào trong các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm hippocampal chuột. Hiệu ứng này được kết hợp khi hai hợp chất được trộn với nhau, với hiệu quả lớn nhất xảy ra với toàn bộ chiết xuất thực vật có chứa cả ∆ 9 -THC và CBD [ 46 ]. Những dữ liệu tiền lâm sàng này ủng hộ giả thuyết rằng các hiệu ứng ‘tùy tùng’ giữa các loại cannabinoid khác nhau mang lại lợi ích điều trị của chiết xuất toàn cây cần sa, lợi ích vượt quá hoạt động của một cannabinoid được tinh chế. Điều này vẫn còn được chứng minh trong bối cảnh lâm sàng của con người.

5. Kinh nghiệm lâm sàng sớm với cần sa trong điều trị động kinh

Việc sử dụng cần sa như một phương pháp điều trị cho nhiều loại bệnh trong các nền văn hóa phía đông và Địa Trung Hải trong nhiều thiên niên kỷ qua đã được ghi nhận rõ ràng [ 47 ]. Mô tả đầu tiên về việc sử dụng cần sa để điều trị động kinh đến từ bác sĩ W. O’Shaugnessy, người khi làm việc ở Ấn Độ đã báo cáo việc sử dụng thành công để điều trị động kinh ở trẻ sơ sinh [ 48 ]. Theo đó, chiết xuất cần sa đã được sử dụng rộng rãi trên khắp châu Âu và Bắc Mỹ như là một phương pháp điều trị được chấp nhận cho bệnh động kinh [ 49 ]. Sau khi bị cấm và với sự ra đời của các thuốc chống co giật khác, cần sa đã không còn được sử dụng như một phương pháp điều trị bệnh động kinh ở các nền văn hóa phương Tây.

Trong giữa thế kỷ XX, một số báo cáo về tác động của việc tiêu thụ cần sa giải trí nổi lên với các hiệu ứng tương phản. Một số báo cáo trường hợp mô tả bệnh nhân đã giảm tần số động kinh sau khi tiêu thụ cần sa [ 50 ]. Tiêu thụ cần sa cũng được chứng minh là bảo vệ chống lại các cơn động kinh đầu tiên. Ở những con đực trưởng thành hút cần sa trong 90 ngày qua, tỷ lệ có cơn động kinh đầu tiên không được chứng minh là 0,38 so với những con đực trưởng thành không bao giờ ăn cần sa [ 51 ]. Ngược lại, một bệnh nhân có tiền sử động kinh đã bị động kinh miễn phí trong vài tháng dùng thuốc được báo cáo là đã bị trầm trọng hơn các cơn động kinh sau khi tiêu thụ cần sa [ 52 ].

Năm 1978, Mechoulam et al. báo cáo nghiên cứu kiểm soát giả dược mù đôi của họ về CBD được sử dụng như một liệu pháp bổ sung ở những bệnh nhân bị co giật khởi phát khu trú chịu lửa. Trong số bốn bệnh nhân dùng CBD, hai bệnh nhân đã bị động kinh miễn phí trong 3 tháng của nghiên cứu trong khi một bệnh nhân khác đã cải thiện một phần. Không ai trong số năm bệnh nhân dùng giả dược có cải thiện cơn động kinh [ 53]. Cunha et al. báo cáo kết quả nghiên cứu của họ điều tra tiềm năng của CBD ở bệnh nhân động kinh thùy thái dương chịu nhiệt. Trong giai đoạn đầu của nghiên cứu, những người tình nguyện trưởng thành khỏe mạnh được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược hoặc CBD với liều 3 mg / kg / ngày trong 30 ngày. Trong số 8 tình nguyện viên nhận được CBD, 2 người đã báo cáo tình trạng buồn ngủ nếu không không có tác dụng phụ nào được báo cáo. Trong giai đoạn thứ hai, 15 bệnh nhân trưởng thành bị động kinh thùy thái dương kháng thuốc được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược hoặc CBD (tối đa 300 mg / ngày) trong thời gian 18 tuần theo cách mù đôi. Bốn trong số 8 bệnh nhân dùng CBD đã cải thiện hoàn toàn trong khi ba bệnh nhân được cải thiện một phần. Không có tác dụng phụ đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng CBD [ 54 ].

Hai nghiên cứu tiếp theo cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong việc giảm co giật khi bổ sung CBD như một liệu pháp bổ trợ. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu, bệnh nhân được dùng CBD với liều 300 mg / ngày và nồng độ CBD huyết tương của họ được duy trì ở mức 203030 ng / ml. Sau đó, một người tham gia không có sự khác biệt về tần số động kinh của họ được đặt vào CBD với liều cao hơn tới 1200 mg / ngày. Nồng độ CBD trong huyết tương cao hơn trung bình 150 ng / ml. Bệnh nhân này đã giảm đáng kể tần số động kinh cho thấy liều CBD cao hơn (và nồng độ cao hơn trong huyết tương) là cần thiết để kiểm soát động kinh [ 55 ].

6. Thử nghiệm lâm sàng gần đây và kinh nghiệm

Trong những năm gần đây đã có một nhận thức cộng đồng rằng cần sa là một liệu pháp thay thế mạnh mẽ, tự nhiên và an toàn cho bệnh động kinh. Điều này đã thúc đẩy nhu cầu và sử dụng cần sa và các sản phẩm có nguồn gốc của nó để điều trị bệnh động kinh, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị co giật có thể điều trị được về mặt y tế. Cùng với việc tiếp xúc với phương tiện truyền thông cho thấy các ví dụ về tác dụng kỳ diệu rõ rệt của dầu CBD ở bệnh nhân động kinh chọn lọc, các bác sĩ điều trị đã phải vật lộn để cân bằng nhu cầu của bệnh nhân đối với các sản phẩm cần sa và nhu cầu nghiên cứu để xác định, hiệu quả, liều lượng, tác dụng phụ của chúng, và chỉ định. Cuối cùng, đã có nhiều nghiên cứu, chủ yếu ở trẻ em, xem xét các câu hỏi lâm sàng này. Thật không may, phần lớn các nghiên cứu này đã được hồi cứu, không được chứng minh, và không được kiểm soát dẫn đến việc họ bị cản trở bởi các hình thức thiên vị và hiệu ứng giả dược tiềm năng khác nhau. Mặc dù có rất nhiều nghiên cứu được công bố về chủ đề này, các câu hỏi vẫn còn về việc sử dụng cần sa trong bệnh động kinh.

Trong phần này, chúng tôi sẽ xem xét các hạn chế của các nghiên cứu, các nghiên cứu sử dụng chiết xuất thảo dược cần sa làm giàu thủ công và CBD (CHE), các nghiên cứu sử dụng CBD dược phẩm tinh khiết cao và phân tích tổng hợp các nghiên cứu CBD.

6.1. Hạn chế của các nghiên cứu

Việc sử dụng rộng rãi cần sa và ảnh hưởng của thiên vị được nêu bật trong các cuộc khảo sát được công bố khác nhau. McLachlan đã thực hiện một cuộc khảo sát tại London, Ontario, Canada, trong đó hơn 60% bệnh nhân tuyên bố rằng cần sa có hiệu quả đối với các cơn động kinh và mức độ căng thẳng của họ [ 56 ]. Ladina và cộng sự. báo cáo một loạt trường hợp gồm 18 bệnh nhân, những người tìm thấy cần sa dược phẩm rất hữu ích để kiểm soát động kinh và cải thiện rối loạn tâm trạng [ 57 ]. Ngược lại, Press đã báo cáo sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đáp ứng được báo cáo giữa những người sống ở Colorado có từ trước và những người chuyển đến Colorado để điều trị cần sa để điều trị bệnh động kinh ở trẻ em của họ (22 so với 47%) cho thấy có sự thiên vị nhận thức đáng kể giữa những người chăm sóc trẻ em này. đến lợi ích trị liệu của cần sa [ 58]. Sự thiên vị của bác sĩ cũng có thể đóng một vai trò như một cuộc khảo sát gần đây của Mathern cho thấy những ý kiến trái ngược về CBD giữa các nhà thần kinh học và công chúng nói chung. Trong nghiên cứu của mình, một số ít các nhà động kinh và nhà thần kinh học nói rằng có đủ dữ liệu an toàn (34%) và dữ liệu hiệu quả (28%) và chỉ 48% sẽ khuyên sử dụng cần sa y tế và chỉ trong trường hợp nghiêm trọng của bệnh động kinh. Ngược lại, gần như tất cả bệnh nhân và công chúng đều trả lời rằng có đủ dữ liệu về độ an toàn (96%) và hiệu quả (95%), và 98% sẽ khuyên dùng cần sa trong trường hợp bị động kinh nặng [ 59 ].

Với các chỉ định được phê duyệt hiện tại về bảo hiểm y tế, giá thành cao của các sản phẩm CBD cấp dược phẩm và tình trạng bất hợp pháp của cần sa ở một số quốc gia và tiểu bang Hoa Kỳ, phần lớn bệnh nhân tại thời điểm này sẽ sử dụng chiết xuất dầu CBD hoặc các sản phẩm thủ công. Trong nhiều khu vực pháp lý, các sản phẩm này không được kiểm soát và do đó nội dung và tính nhất quán của chúng là không chắc chắn và có thể thay đổi. Ở Úc, nơi việc sử dụng cần sa trong y tế bị hạn chế rất nhiều, Suraev đã báo cáo rằng ở các bậc cha mẹ đang điều trị cho con cái họ chiết xuất từ cây cần sa, bất hợp pháp, phần lớn các mẫu chiết xuất được sử dụng bởi các gia đình đều chứa nồng độ cannabidiol thấp, trong khi 9 -THC gần như mọi mẫu [ 60]. Những phát hiện này nhấn mạnh sự khác biệt sâu sắc trong chiết xuất cần sa bất hợp pháp đang được sử dụng. Do đó, các nghiên cứu kiểm tra việc sử dụng chiết xuất dầu thủ công và CBD có thể có lượng cannabinoids không chắc chắn và không nhất quán. Sự không nhất quán này trong sự kết hợp các vấn đề cố hữu của các nghiên cứu hồi cứu, làm cho kết quả của các nghiên cứu này trở nên nghi ngờ; hơn nữa, không có nghiên cứu nào được công bố bao gồm nồng độ CBD huyết thanh.

Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu kiểm soát giả dược, mù đôi, có kiểm soát giả dược mà tất cả chỉ kiểm tra việc sử dụng CBD cấp dược phẩm (Epidiolex) có độ tinh khiết cao. Không liên quan đến CBD thủ công hoặc chiết xuất dầu CBD.

6.2. Các chiết xuất dầu thủ công và CBD

Trong khi vẫn giữ những hạn chế của các nghiên cứu kiểm tra chiết xuất dầu thủ công và dầu CBD trong bệnh động kinh, hầu hết các nghiên cứu này đã phát hiện ra rằng chiết xuất dầu CBD có hiệu quả trong việc giảm co giật và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Tzadok đã báo cáo trong số 74 trẻ em được điều trị với 20% CBD và 1% Δ 9 -THC CHE, 89% báo cáo giảm tần suất động kinh với chỉ 43% bệnh nhân giảm> 50% các cơn động kinh. Năm bệnh nhân báo cáo tình trạng co giật tăng lên dẫn đến rút khỏi nghiên cứu. Cải thiện hành vi và sự tỉnh táo, ngôn ngữ, giao tiếp, kỹ năng vận động và giấc ngủ đã được ghi nhận. Các phản ứng có hại bao gồm buồn ngủ, mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa và khó chịu dẫn đến việc ngừng sử dụng cần sa ở năm bệnh nhân. Liều CBD dao động từ 1 đến 20 mg / kg / ngày với 83% dùng <10 mg / kg / ngày [ 61 ].

Tương tự, porcari nghiên cứu hồi cứu hiệu quả của các chế phẩm CBD thủ công ở trẻ em bị động kinh. Nghiên cứu cũng bao gồm một so sánh nhóm nhỏ để xác định xem việc bổ sung clobazam có liên quan đến bất kỳ tác dụng có lợi nào của CBD hay không. Nhìn chung, việc bổ sung CBD dẫn đến 39% bệnh nhân giảm> 50% các cơn động kinh, với 10% không bị động kinh. Sự khác biệt về tác dụng giữa CBD đơn thuần và CBD với clobazam không có ý nghĩa thống kê. Tăng sự tỉnh táo và cải thiện tương tác bằng lời nói đã được báo cáo ở 14% bệnh nhân trong nhóm CBD và 8% bệnh nhân trong nhóm CBD và clobazam. Liều trung bình của CBD là 2,9 mg / kg / ngày ở nhóm CBD và 5,8 mg / kg / ngày ở nhóm CBD và clobazam [ 62 ].

McCoy et al. thực hiện một nghiên cứu nhãn mở trong tương lai bằng cách sử dụng tỷ lệ 2: 100 9 -THC: CBD CHE ở 20 trẻ mắc hội chứng Dravet. Liều CBD dao động từ 7 đến 16 mg / kg / ngày (trung bình 13,3 mg CBD / kg / ngày). Họ báo cáo rằng trong thời gian can thiệp 20 tuần, mức giảm trung bình hàng tháng trong các cơn động kinh là 70,6%. CHE cũng dẫn đến sự cải thiện về chất lượng của các biện pháp cuộc sống và chỉ số tăng đột biến trên điện não đồ (EEG). Các tác dụng phụ trong giai đoạn chuẩn độ bao gồm buồn ngủ, chán ăn và tiêu chảy [ 63 ].

Sáng kiến nghiên cứu Cannabinoid của Saskatchewan hiện đang tiến hành một thử nghiệm giai đoạn 1 của Canada, đa trung tâm, triển vọng, mở nhãn, liều lượng mang tên Cannabidiol ở trẻ em mắc bệnh não động kinh chịu lửa (CARE-E). Nguồn dầu CBD phù hợp với một lô 1:20 9 -THC: CBD CHE được sử dụng cho tất cả những người tham gia nghiên cứu. Nồng độ của cannabinoids trong CHE được xác nhận thông qua chứng nhận Đảm bảo chất lượng và Thực hành sản xuất tốt (Health) của Bộ Y tế Canada [ 64]. Dữ liệu sơ bộ cho thấy tất cả 6 người tham gia đều có những cải thiện về tần suất động kinh, Chất lượng cuộc sống trong bệnh động kinh ở trẻ em (QOLCE) và điểm đánh giá EEG với ba người tham gia cho thấy những cải thiện liên tục trong các biện pháp này sau khi ngừng chiết xuất dầu. Ngoài ra, nồng độ CBD huyết thanh gợi ý dược động học độc lập liều tuyến tính ở tất cả trừ một người tham gia. Ở hầu hết những người tham gia, nồng độ Δ 9 -THC trong huyết thanh vẫn thấp hơn mức dự kiến sẽ gây nhiễm độc ngay cả ở liều chiết xuất dầu tối đa. Không ai trong số những người tham gia hiển thị bất kỳ bằng chứng nào về nhiễm độc Δ 9 -THC trên lâm sàng trong suốt nghiên cứu. Dữ liệu sơ bộ cho thấy rằng liều mục tiêu ban đầu CBD hiệu quả và được dung nạp tốt là 5 chàng6 mg / kg / ngày là hiệu quả và dung nạp tốt khi 1:209 -THC: CBD CHE được sử dụng. Ngoài ra, nồng độ trong huyết thanh của CBD tuân theo dược động học tuyến tính độc lập với liều đối với hầu hết người tham gia, mặc dù dược động học phi tuyến tính có thể xảy ra nhưng cần phải được xác nhận. Tiếp tục cải thiện tần số động kinh và QOLCE sau khi ngừng CHE cho thấy tác dụng chống co giật kéo dài có thể có [ 65 ].

6.3. Các sản phẩm CBD cấp dược phẩm tinh khiết cao

Với việc sản xuất một loại dược phẩm CBD (Epidiolex) có độ tinh khiết cao, các nghiên cứu hiện có thể được thực hiện với nguồn CBD có độ tin cậy cao hơn. Mặc dù thiên vị tiềm năng vẫn còn, các nghiên cứu lâm sàng tốt hơn đã được thực hiện.

Devinksy đã công bố một thử nghiệm nhãn mở ở những bệnh nhân ở độ tuổi 130 với bệnh động kinh nặng, khó điều trị, thời thơ ấu, thuốc kháng thuốc. Tất cả các bệnh nhân đều được dùng thuốc chống động kinh thường xuyên. Bệnh nhân được tiêm CBD với liều 2 mộc5 mg / kg / ngày, chuẩn độ trong khoảng thời gian 2 tuần cho đến khi không dung nạp hoặc với liều tối đa 25 mg / kg đến 50 mg / kg / ngày. Mục tiêu chính của nghiên cứu là thiết lập sự an toàn và khả năng dung nạp của CBD và điểm cuối chính là tỷ lệ phần trăm trung bình trong tần suất trung bình hàng tháng của các cơn động kinh trong 12 tuần. Nghiên cứu này bao gồm chủ yếu các bệnh nhân mắc hội chứng Dravet và Lennox-Gastaut. Một trăm sáu mươi hai bệnh nhân đã được ghi danh. Một tỷ lệ cao đáng kể các tác dụng phụ đã được báo cáo ở 128 bệnh nhân (79%). Phổ biến nhất là buồn ngủ (n = 41 [25%]), giảm cảm giác ngon miệng (n = 31 [19%]), tiêu chảy (n = 31 [19%]) và mệt mỏi (n = 21 [13%]). Tỷ lệ tác dụng phụ cao này (nhiều trong số đó đã được nhìn thấy trong giai đoạn chuẩn độ) cho thấy rằng tốc độ chuẩn độ quá nhanh có thể dẫn đến tác dụng phụ. Tần suất trung bình hàng tháng của các cơn động kinh là 30 · 0 (IQR 11 · 0 Hóa96 · 0) tại đường cơ sở và 15 · 8 (5 · 6 nam57 · 6) sau 12 tuần điều trị. Mức giảm trung bình trong các cơn động kinh hàng tháng là 36 · 5% (IQR 0 cường64 · 7) [66 ].

Từ cùng một đoàn hệ này, Rosenberg và cộng sự. báo cáo rằng những người chăm sóc 48 bệnh nhân cho thấy sự cải thiện 8.2 điểm9.9 trong QOLCE của bệnh nhân tổng thể (p <0,001) sau 12 tuần điều trị CBD. Các phân nhóm với sự cải thiện bao gồm năng lượng / mệt mỏi, trí nhớ, kiểm soát / bất lực, các chức năng nhận thức khác, tương tác xã hội, hành vi và chất lượng cuộc sống toàn cầu (QOL). Điều thú vị là, những khác biệt này không tương quan với những thay đổi về tần số động kinh hoặc các tác dụng phụ. Kết quả cho thấy CBD có thể có tác dụng có lợi đối với QOL của bệnh nhân, khác với tác dụng giảm co giật [ 67 ].

Devinsky et al. sau đó đã thực hiện một thử nghiệm mù đôi, kiểm soát giả dược ở những bệnh nhân mắc hội chứng Dravet bao gồm 120 trẻ em và thanh niên sử dụng Epidiolex với liều CBD là 20 mg / kg / ngày. Tần số trung bình của co giật co giật mỗi tháng giảm từ 12,4 (đường cơ sở) xuống 5,9 với CBD, so với mức giảm từ 14,9 (đường cơ sở) xuống 14,1 với giả dược (chênh lệch trung bình điều chỉnh giữa cannabidiol so với giả dược là −22,8% điểm [CI] , −41,1 đến −5,4; p = 0,01). Tỷ lệ bệnh nhân giảm ít nhất 50% tần số động kinh co giật là 43% với cannabidiol và 27% với giả dược (tỷ lệ chênh lệch, 2,00; 95% CI, 0,93 Nott4.30; p = 0,08). Nghiên cứu này cho thấy lợi ích tổng thể của CBD so với giả dược nhưng cũng có tác dụng giả dược lớn trong nhóm đối chứng [ 68 ].

Một thử nghiệm khác đánh giá hiệu quả của Epidiolex trong việc giảm co giật atonic ở bệnh nhân mắc hội chứng Lennox-Gastaut. Trong thử nghiệm mù đôi, kiểm soát giả dược này, có tổng cộng 225 bệnh nhân được ghi danh, 76 bệnh nhân được chỉ định vào nhóm điều trị (20 mg / kg / ngày CBD) và 76 cho nhóm giả dược. Tỷ lệ phần trăm giảm trung bình so với đường cơ sở trong tần số động kinh hàng tháng trong thời gian điều trị là 41,9% ở nhóm điều trị so với 21,8% ở nhóm giả dược. Cũng như các nghiên cứu khác đánh giá Epidiolex, các tác dụng phụ phổ biến nhất trong số các bệnh nhân trong các nhóm điều trị là buồn ngủ, giảm cảm giác thèm ăn và tiêu chảy [ 69 ].

Một tổng quan hệ thống gần đây đã đánh giá sự an toàn và hiệu quả của CBD cấp dược phẩm trong bệnh động kinh kháng thuốc ở trẻ em với các biện pháp kết quả bao gồm giảm 50% cơn động kinh, tự do hoàn toàn cơn động kinh, cải thiện QOL. Tổng cộng có 36 nghiên cứu được xác định bao gồm 6 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và 30 nghiên cứu quan sát. CBD tổng thể với liều 20 mg / kg / ngày có hiệu quả hơn giả dược trong việc giảm 50% tần số động kinh (Nguy cơ tương đối 1,74: 1,24 đùa2,43). Đối với một bệnh nhân để giảm 50% các cơn động kinh, số bệnh nhân cần điều trị là 8. Trong dữ liệu tổng hợp của 17 nghiên cứu quan sát CBD ở mức 20 mg / kg / ngày, kết quả là 48,5% bệnh nhân giảm được 50% co giật (95% CI: 39,0 mộc58,1%) trong khi dữ liệu gộp từ 14 nghiên cứu quan sát cho thấy 8,5% bệnh nhân không bị động kinh (95% CI: 3,8 .14,5%). Chất lượng cuộc sống được cải thiện ở 55,8% bệnh nhân (95% CI: 40,5 mật70,6%) trong khi các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị với CBD rất thấp ở mức 2,2% bệnh nhân (95% CI: 0,0 Nott7,9%). Từ dữ liệu này, các tác giả kết luận rằng CBD cấp dược phẩm có thể làm giảm tần suất động kinh nhưng các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát khác kiểm tra một nhóm hội chứng động kinh đa dạng hơn và các cannabinoids khác là cần thiết [70 ].

Đến nay, bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng cần sa ở người lớn là tối thiểu. STAR 1 là một nghiên cứu đối chứng giả dược, mù đôi, mù đôi, đánh giá sự an toàn và hiệu quả của CBD xuyên da tổng hợp ở bệnh nhân trưởng thành bị động kinh khu trú. Trong nghiên cứu này, 174 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận 195 mg CBD, 390 mg CBD hoặc giả dược thông qua một miếng dán xuyên da. Những bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu kéo dài 12 tuần đã có thể tiếp tục tham gia nghiên cứu mở rộng nhãn mở rộng 24 tháng SAO (n = 171). Trong các dữ liệu được công bố từ các thử nghiệm này, đã có sự gia tăng hiệu quả của CBD xuyên da trong hơn 18 tháng. Tỷ lệ phần trăm thay đổi trung bình trong tỷ lệ động kinh là −25% sau 3 tháng, −40% sau 6 tháng, −48% sau 9 tháng, −52% sau 12 tháng, −57% sau 15 tháng và −55% sau 18 tháng. Các miếng dán xuyên da được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ nghiêm trọng như sau: co giật (n = 2) và tăng lo lắng (n = 1); một cái chết đã được báo cáo sau chuyến thăm 15 tháng. Ngoài ra, không thấy sự gia tăng đáng kể về mức độ alanine aminotransferase và aspartate aminotransferase> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường [71 ].

Khi so sánh các phương pháp điều trị có nguồn gốc từ cần sa với các liệu pháp tiêu chuẩn, đáng lưu ý rằng nhóm STICLO kiểm tra tác dụng của Stiripentol ở bệnh nhân Dravet trong nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên mù đôi cho thấy 15 (71%) bệnh nhân đã giảm> 50% bệnh nhân 9 lần không có co giật clonic hoặc tonic-clonic) so với chỉ một (5%) trên giả dược (không có cơn động kinh nào miễn phí; Stiripentol 95% CI 52.1 Lỗi90.7 so với giả dược 0 điều14.6). Do đó, tốc độ phản hồi của Stiripentol được đề xuất là vượt trội so với Epidiolex với tỷ lệ đáp ứng giả dược thấp hơn nhiều [ 72]. Tương tự, trong một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược đối với thuốc chống động kinh rufinamide ở những bệnh nhân mắc hội chứng Lennox-Gastaut, tỷ lệ giảm trung bình trong tổng tần số động kinh cao hơn ở nhóm điều trị rufinamide so với nhóm dùng giả dược (trong nhóm điều trị rufinamide) 32,7 so với 11,7%, p = 0,0015). Cũng có sự khác biệt (p <0,0001) về tần số động kinh tonic-atonic (tấn công thả rơi) với rufinamide (giảm tỷ lệ phần trăm trung bình 42,5%) so với giả dược (tăng 1,4%). Những phát hiện này có thể so sánh với kết quả với Epidiolex. Người ta cũng phải lưu ý rằng việc giảm trung bình các cơn động kinh ở nhóm giả dược cao hơn rõ rệt với nghiên cứu Epidiolex cho thấy sự thiên vị tiềm năng [ 73 ].

Đáng chú ý, kết quả từ nghiên cứu của McCoy et al. và dữ liệu sơ bộ từ nghiên cứu CARE-E cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao hơn nhiều so với những người có CBD cấp dược phẩm. Sự vượt trội rõ ràng này của CHE chứa Δ 9 -THC sẽ phù hợp với hiệu ứng tùy tùng được đề xuất trong đó các cannabinoid khác nhau có thể hoạt động phối hợp với nhau [ 42 , 44 ].

7. Kết luận

Các cannabinoids được tìm thấy trong cần sa dường như cung cấp một chế độ hành động dược lý độc đáo trong điều trị động kinh. Điều này, kết hợp với nguy cơ thấp rõ ràng của các tác dụng phụ nghiêm trọng, làm cho cần sa và một lựa chọn tiềm năng hấp dẫn cho bệnh nhân bị động kinh kháng điều trị.

Hiện nay, có một nhận thức cộng đồng lớn rằng các sản phẩm cần sa là tốt hơn và an toàn hơn so với các thuốc chống động kinh thông thường, đặc biệt là trong điều trị bệnh nhân mắc hội chứng Dravet và các bệnh não động kinh khởi phát ở trẻ em khác. Dựa trên việc giải thích các dữ liệu có sẵn, các tác giả cảm thấy rằng các liệu pháp dựa trên cần sa cho thấy có triển vọng trong việc điều trị cho trẻ em bị động kinh kháng trị. Trong khi các nghiên cứu cho đến nay đánh giá các liệu pháp dựa trên cần sa để điều trị bệnh động kinh đã được khuyến khích, chúng nên được giải thích một cách thận trọng. Tại thời điểm này, các tác dụng phụ lâu dài, các loại động kinh và động kinh được chỉ định phù hợp để điều trị bằng cần sa, liều CBD và các cannabinoids khác, vẫn chưa được biết. Cũng thế, có dữ liệu tối thiểu liên quan đến dược động học của cannabinoids đặc biệt là ở trẻ em và khi được sử dụng ở những bệnh nhân dùng nhiều thuốc đồng thời. Hơn nữa, các nghiên cứu hiện tại bị hạn chế với phần lớn trong số chúng là hồi cứu và chịu sự thiên vị, hiệu ứng giả dược có thể và các hạn chế khác.

Vì vậy, các nghiên cứu sâu hơn đánh giá sự an toàn và hiệu quả của các liệu pháp dựa trên cần sa ở cả người lớn và trẻ em là rất cần thiết. Các tác giả khuyến cáo rằng các nghiên cứu này bắt đầu với các nghiên cứu tìm liều được thiết kế tốt bao gồm phân tích dược động học phân tầng theo tuổi, sau đó là các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn. Khi phải đối mặt với các bác sĩ không muốn ủy quyền cho các sản phẩm dựa trên cần sa do thiếu dữ liệu hiệu quả và an toàn chất lượng cao, các bậc cha mẹ đang tuyệt vọng giúp đỡ con cái họ buộc phải chuyển sang các nhà cung cấp cần sa không được kiểm soát. Điều này khiến con cái họ có nguy cơ bị tổn hại và bản thân gặp nguy hiểm về pháp lý.

Tác giả lưu ý

Tuyên bố mục đích: Chương này tìm hiểu vai trò của các liệu pháp dựa trên cần sa trong điều trị trẻ em và người lớn bị động kinh.

Article edited with the free HTML composer tool. Use this web content editor to make sure your markup is error-free.