fbpx
Casein thủy phân được tiêu chuẩn hóa thành Lactotripeptit để hỗ trợ sức khỏe mạch máu 1

Casein thủy phân được tiêu chuẩn hóa thành Lactotripeptit để hỗ trợ sức khỏe mạch máu

Bởi Ginny Bank, MS

trừu tượng

Lactotripeptides (LTPs) được tìm thấy trong sữa lên men đã được chứng minh là có khả năng hạ huyết áp bằng cách hoạt động như chất ức chế men chuyển (ACE). Một sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa, với mức LTP cao hơn những gì có sẵn từ các sản phẩm sữa, cũng đã được hiển thị trong cả mô hình in vitro và động vật để tạo ra nitric oxide (NO) và làm giảm xơ vữa động mạch. Nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận rằng LTP có thể thúc đẩy sự giãn mạch, cải thiện chức năng nội mô và giảm thiểu độ cứng động mạch ở những đối tượng tiền tăng huyết áp và tăng huyết áp. Trong bài đánh giá nghiên cứu đã xuất bản về sản phẩm LTP chuẩn hóa này, chúng tôi thảo luận về các cơ chế hoạt động đã được thiết lập của nó và các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược ghi lại những tác dụng có lợi tiềm tàng của nó đối với sức khỏe tim mạch.

Giới thiệu

Bệnh tim mạch (CVD) bao gồm một loạt các bệnh ảnh hưởng đến tim và mạch máu. Theo thống kê của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ năm 2015, CVD là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu và cướp đi sinh mạng nhiều hơn tất cả các dạng ung thư cộng lại. 1 Tuy nhiên, CVD thường có thể phòng ngừa được; các tình trạng như tăng huyết áp, tăng cholesterol, tiểu đường và béo phì đều liên quan đến lối sống. Các bệnh liên quan đến lối sống gây ra bởi các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được vì chúng có liên quan đến chế độ ăn uống, thói quen tập thể dục và sử dụng thuốc lá. Kết hợp lại, các bệnh lối sống này chiếm một nửa số ca tử vong do CVD ở Hoa Kỳ. Tăng huyết áp đơn thuần được cho là yếu tố nguy cơ liên quan đến tỷ lệ phần trăm lớn nhất các trường hợp tử vong có thể phòng ngừa được do CVD. 2 Các bệnh liên quan đến lối sống, cũng như các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi như tuổi cao, giới tính và tiền sử gia đình, thường có trước bệnh tim mạch, vì chúng thường làm suy giảm chức năng nội mô mạch máu, một trong những yếu tố chính cho sự tiến triển của xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. 3-7Rối loạn chức năng nội mô là sự mất cân bằng của các chất giãn mạch (đặc biệt là NO và prostacyclin), và các chất gây co mạch (như angiotensin II) được kích thích bởi nội mạc. Khi rối loạn chức năng nội mô vẫn còn, nó thúc đẩy sự hình thành mảng xơ vữa động mạch thông qua một số cơ chế như điều hòa các phân tử kết dính, tăng tiết chemokine và tăng cường quá trình oxy hóa lipoprotein mật độ thấp. Rối loạn chức năng nội mô cũng bao gồm việc giảm sản xuất / tính sẵn có của NO. May mắn thay, rối loạn chức năng nội mô có thể được đảo ngược trước khi bị tổn thương do xơ vữa động mạch, làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch. số 8 Điều trị bằng thuốc đối với rối loạn chức năng nội mô và tăng huyết áp phụ thuộc vào yếu tố nguy cơ gây ra nó, vì các yếu tố nguy cơ khác nhau có cơ chế cơ bản khác nhau. Các lựa chọn bao gồm thuốc ức chế men chuyển (ACE), thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi và statin, 9 loại thuốc này đều có tác dụng phụ như chóng mặt, sưng mắt cá chân, đau đầu, chuột rút cơ và mệt mỏi. 10,11 Do đó, can thiệp không dùng thuốc được quan tâm đặc biệt, đặc biệt là can thiệp có thể được sử dụng dự phòng.  Một trong những cách xử lý đó là các peptit có nguồn gốc từ sữa (còn gọi là lactotripeptit hoặc LTP) được tìm thấy trong sữa chua. Sữa chua là một sản phẩm phổ biến ở Nhật Bản và đã được tiếp thị là cung cấp một số lợi ích cho sức khỏe. Sữa chua là sữa nuôi cấy được sản xuất bằng cách lên men sữa gầy với môi trường nuôi cấy khởi động tự nhiên có chứa một số vi sinh vật. 12 Sữa lên men đã được chứng minh là làm giảm huyết áp ở bệnh nhân cao huyết áp. 13-16Có 2 peptit hoạt động được tìm thấy trong sữa lên men: valine-proline-proline (VPP) và isoleucine-proline-proline (IPP). Chúng được gọi chung là LTP và khi được phân lập, chúng cũng là đối tượng của nhiều thử nghiệm lâm sàng và 5 phân tích tổng hợp toàn diện kết luận rằng tác dụng hạ huyết áp có ý nghĩa thống kê ở những người cao huyết áp hoặc tiền huyết áp. 17-21 Phân tích tổng hợp gần đây nhất của Fekete và cộng sự bao gồm 30 thử nghiệm và 2.200 người tham gia. Hiệu quả điều trị gộp là −2,95 mm Hg (khoảng tin cậy 95% [CI]: −4,17, −1,73; P <0,001) đối với huyết áp tâm thu (HATT) và −1,51 mm Hg (KTC 95%: −2,21, – 0,80; P<0,001) đối với huyết áp tâm trương (DBP). Các tác giả lưu ý rằng mặc dù tác dụng hạ huyết áp ít hơn so với nhiều loại thuốc hạ huyết áp dược phẩm, nhưng LTP “đại diện cho một chiến lược dự phòng quan trọng tiềm năng để giảm nguy cơ tăng huyết áp trong suốt cuộc đời, có thể làm giảm nhu cầu dùng thuốc tăng huyết áp sau này trong cuộc đời”. 19 Họ cũng chỉ ra rằng không có tác dụng phụ nào được báo cáo khi sử dụng LTP.  Các peptit hoạt tính sinh học và các sản phẩm thủy phân protein để điều trị tăng huyết áp đã được bán trên thị trường Nhật Bản dưới tên gọi Thực phẩm cho Sức khỏe Chỉ định (FOSHU) trong một số năm. Chúng bao gồm cá mòi, cá ngừ đại dương, peptit vừng và sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa độc quyền (được gọi là AmealPeptide) có nguồn gốc từ quá trình thủy phân bằng enzym của casein, 22,23 có chứa hàm lượng VPP và IPP cao hơn mức được tìm thấy trong các sản phẩm sữa thông thường. Bài tổng quan này thảo luận về cơ chế hoạt động của sản phẩm LTP được tiêu chuẩn hóa này dựa trên các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và động vật, cũng như kết quả của các thử nghiệm lâm sàng đã được công bố. 

Cơ chế hoạt động

Người ta đã xác định rõ rằng các peptit có hoạt tính sinh học, chẳng hạn như các peptit có nguồn gốc từ cá mòi, cá ngừ và casein, làm giảm huyết áp bằng cách ức chế ACE, cơ chế hoạt động của nhiều loại thuốc hạ huyết áp. 12,24-26 Thuốc ức chế men chuyển cũng đã được báo cáo là cải thiện chức năng nội mô mạch máu. 9,27,28 Chúng ngăn chặn sản xuất angiotensin II chất co mạch mạnh, và ngược lại làm tăng bradykinin làm giãn mạch mạnh, dẫn đến giãn mạch máu và giảm huyết áp. Thuốc ức chế men chuyển cũng làm giảm sản xuất yếu tố hoại tử khối u cytokine gây viêm alpha (TNF- α), tác động lên các tế bào nội mô mạch máu, đẩy nhanh quá trình sản xuất các yếu tố kết dính khác nhau có thể gây hình thành mảng xơ vữa động mạch. 29 Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sản phẩm LTP chuẩn hóa tạo ra NO trong tế bào nội mô của người được nuôi cấy, thúc đẩy quá trình điều hòa mạch máu của các vòng động mạch chủ chuột bị cô lập thông qua tác dụng ức chế ACE và cảm ứng NO, 30 của nó làm giảm sự phát triển xơ vữa động mạch ở chuột thiếu apolipoprotein E, 31 và làm giảm động mạch rối loạn chức năng ở chuột được điều trị bằng N (G) -nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride (một chất ức chế cạnh tranh của NO synthase). 32 Các cơ chế này cung cấp bằng chứng cho thấy tác dụng hạ huyết áp của nó có khả năng chuyển thành phòng ngừa bệnh tim mạch.

Bằng chứng lâm sàng

Sản phẩm LTP chuẩn hóa đã là đối tượng của một số thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược ở những đối tượng bị tăng huyết áp và tiền tăng huyết áp. Vì LTP được tiêu chuẩn hóa và đưa vào dạng viên nén, nó hữu ích hơn cho thiết kế nghiên cứu mù đôi hơn là các sản phẩm thực phẩm. Trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược, 42 đối tượng bị tăng huyết áp nhẹ hoặc trung bình không được điều trị được cho dùng giả dược hoặc 2 viên sản phẩm LTP chuẩn hóa (1,26 mg VPP và 0,82 mg IPP) mỗi ngày một lần vào bữa sáng trong 8 tuần. Ở các nhóm thử nghiệm, HATT và HATTr đã giảm đáng kể sau 2 tuần và 8 tuần điều trị. Trong nhóm dùng giả dược, không có thay đổi nào về huyết áp được phát hiện. 33Uống liên tục sản phẩm LTP chuẩn hóa có thể có khả năng cải thiện độ cứng động mạch cũng như HATT trung tâm và huyết áp ngoại vi.Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược khác đã nghiên cứu tác động của viên nén LTP tiêu chuẩn chứa 3,4 mg mỗi VPP và IPP đối với huyết áp trung tâm và độ cứng động mạch ở 70 đối tượng bị tăng huyết áp giai đoạn 1 không được điều trị. Huyết áp trung tâm và vận tốc sóng xung mắt cá chân (baPWV), một dấu hiệu của độ cứng động mạch, được đo vào đầu và cuối của nghiên cứu 8 tuần. HATT trung tâm, huyết áp tâm thu baPWV, huyết áp tâm thu trung tâm và huyết áp trung bình hướng tâm đã giảm đáng kể ở nhóm điều trị so với giả dược. Nhìn chung, những kết quả này cho thấy VPP và IPP có thể có những tác dụng hữu ích đối với sức khỏe động mạch. 34 Hirota và cộng sự đã kiểm tra ảnh hưởng của sản phẩm LTP chuẩn hóa đối với chức năng nội mô ở bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ. Trong thử nghiệm bắt chéo mù đôi có đối chứng với giả dược này, 24 đối tượng nam nhận được giả dược hoặc 1,25 g sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa (3,42 mg VPP và 3,87 mg IPP) mỗi ngày trong 1 tuần. Sau thời gian rửa trôi 2 tuần, các đối tượng chuyển sang phương pháp điều trị khác trong 1 tuần. Chức năng nội mô mạch máu được đo bằng phản ứng của thuốc giãn mạch và tác động của phản ứng tăng sung huyết (sự gia tăng thoáng qua lưu lượng máu đến các cơ quan xảy ra sau một thời gian ngắn thiếu máu cục bộ) trên lưu lượng máu ở cẳng tay (FBF) bằng cách sử dụng chụp cắt lớp vi tính làm chỉ số chức năng nội mô mạch máu. Ngoài ra, một số dấu hiệu sinh hóa huyết thanh của chức năng nội mô đã được đo. Mặc dù FBF cơ bản không thay đổi, FBF tối đa trong quá trình tăng sung huyết phản ứng tăng đáng kể so với ban đầu và so với nhóm giả dược. Huyết áp toàn thân không thay đổi, điều này cho thấy sự cải thiện chức năng nội mô mạch máu do LTP có thể không phụ thuộc vào tác dụng hạ huyết áp. Kết luận, LTP cải thiện chức năng nội mô mạch máu ở những đối tượng bị tăng huyết áp nhẹ. Uống liên tục sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa có thể giúp ngăn ngừa các bệnh tim mạch ở người cao huyết áp. LTP cải thiện chức năng nội mô mạch máu ở những đối tượng bị tăng huyết áp nhẹ. Uống liên tục sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa có thể giúp ngăn ngừa các bệnh tim mạch ở người cao huyết áp. LTP cải thiện chức năng nội mô mạch máu ở những đối tượng bị tăng huyết áp nhẹ. Uống liên tục sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa có thể giúp ngăn ngừa các bệnh tim mạch ở người cao huyết áp.35 Trong một nghiên cứu nhỏ hơn về LTP ở bệnh nhân tăng huyết áp, các thông số huyết động được cải thiện khi tăng thời gian điều trị. Mười hai người trưởng thành có huyết áp tâm thu trên 140 mm Hg được điều trị hàng ngày với 4 viên LTP tiêu chuẩn hóa có chứa tổng cộng 1,13 mg VPP và 2,05 mg IPP. So với mức cơ bản, điều trị với LTP ở 6 và / hoặc 9 tuần cho thấy HATT và HATTr ngoại vi giảm đáng kể, chỉ số tăng và HATTr trung tâm. Mặc dù nhỏ và không được kiểm soát bằng giả dược, nghiên cứu này cho thấy rằng việc uống liên tục sản phẩm LTP chuẩn hóa có thể có khả năng cải thiện độ cứng động mạch cũng như HATT trung tâm và huyết áp ngoại vi. 36 Mãn kinh là một yếu tố nguy cơ không thể thay đổi khác của rối loạn chức năng nội mô, có thể biểu hiện như tăng huyết áp ở phụ nữ trong những năm sau mãn kinh. 37,38Trong 2 thử nghiệm, Yoshizawa và cộng sự đã nghiên cứu xem liệu việc kết hợp tập thể dục thường xuyên với sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa ở phụ nữ sau mãn kinh có cải thiện sự giãn nở phụ thuộc vào nội mạc và sự tuân thủ của động mạch hiệu quả hơn so với chỉ điều trị một mình. Cả hai nghiên cứu đều là thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược kéo dài 8 tuần với 4 nhóm can thiệp và bao gồm những phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh nhưng ít vận động. Những người tham gia được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 4 nhóm: giả dược; tập thể dục cộng với giả dược; LTP; hoặc bài tập cộng với LTP. Những người tham gia LTP (một mình) và tập thể dục cộng với các nhóm LTP đã ăn 2,8 g sản phẩm LTP tiêu chuẩn hóa chứa 2,4 mg VPP và 4,3 mg IPP mỗi ngày (liều hàng ngày này được chia thành 8 viên). Những người tham gia bài tập cộng với giả dược và tập thể dục cộng với nhóm LTP trải qua đào tạo bài tập aerobic 3 đến 5 ngày mỗi tuần, bắt đầu bằng bài tập cường độ thấp (~ 60% nhịp tim tối đa được xác định riêng của họ) trong 25 đến 30 phút mỗi ngày, 3 đến 4 ngày mỗi tuần. Khi khả năng chịu đựng tập thể dục của họ được cải thiện, cường độ và thời gian tập thể dục nhịp điệu được tăng lên 40 đến 45 phút mỗi ngày, 4 đến 5 ngày mỗi tuần, với cường độ 70% đến 75% nhịp tim tối đa. Một nghiên cứu đo sự giãn nở qua trung gian dòng chảy (FMD), một phương pháp không xâm lấn để đo rối loạn chức năng nội mô, trong khi nghiên cứu khác đo sự tuân thủ của động mạch. Trong cả hai nghiên cứu, các liệu pháp đơn trị (hoặc sản phẩm LTP chuẩn hóa đơn lẻ hoặc tập thể dục đơn lẻ) và liệu pháp kết hợp sản phẩm LTP chuẩn hóa cộng với tập thể dục đã làm tăng đáng kể FMD và tuân thủ động mạch so với giả dược. Tuy nhiên, mức độ gia tăng ở nhóm trị liệu kết hợp cao hơn đáng kể so với nhóm chỉ tập thể dục nhịp điệu chuẩn hóa hoặc tập thể dục nhịp điệu thông thường. Những kết quả này cho thấy rằng lượng LTP thường xuyên có tác dụng riêng biệt, cũng như các tác dụng phụ khi kết hợp với tập thể dục, trong việc cải thiện sự giãn nở phụ thuộc vào nội mạc và sự tuân thủ của động mạch ở phụ nữ sau mãn kinh.39,40

Phần kết luận

Nghiên cứu đã kết luận rằng rối loạn chức năng nội mô vừa là yếu tố góp phần sớm vừa là yếu tố dự báo sớm sự phát triển của xơ vữa động mạch. Vì vậy, đảo ngược rối loạn chức năng nội mô mạch máu là tuyến phòng thủ đầu tiên để ngăn ngừa xơ vữa động mạch. Với bằng chứng cho thấy các bệnh về lối sống (ví dụ: tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng lipid máu) và các yếu tố lối sống (ví dụ, hút thuốc, béo phì) có liên quan đến rối loạn chức năng nội mô mạch máu, nên điều chỉnh lối sống nên đóng vai trò chính trong bất kỳ kế hoạch điều trị nào. Các biện pháp can thiệp không dùng thuốc, chẳng hạn như sản phẩm LTP, có thể bổ sung cho việc điều chỉnh lối sống mà không có tác dụng phụ liên quan đến điều trị bằng dược phẩm.  Hoạt động ức chế ACE và các cơ chế hỗ trợ giãn mạch khác của LTP được cho là ít nhất chịu trách nhiệm một phần cho các tác dụng được ghi nhận trên lâm sàng của nó. Trong khi uống trong thời gian ngắn (1 tuần) sản phẩm LTP đã được chứng minh là cải thiện chức năng nội mô mạch máu, uống lâu dài (6-9 tuần) dẫn đến cải thiện độ cứng động mạch, HATT trung tâm và huyết áp ngoại vi. Dựa trên nghiên cứu lâm sàng, có vẻ như việc bổ sung 3,4 mg mỗi VPP và IPP, được thực hiện trong ít nhất 8 tuần, có thể mang lại những tác dụng có lợi đáng kể. Bằng chứng hiện tại chỉ ra rằng LTP có thể được sử dụng một cách an toàn và không có tác dụng phụ. Vì cả rối loạn chức năng nội mô và tăng huyết áp đều liên quan đến bệnh tim mạch nên sản phẩm LTP chuẩn hóa cũng có thể giúp giảm nguy cơ bệnh tim mạch. Định nghĩa Viết tắt

Kỳ hạnViết tắt
lactotripeptideLTP
bệnh tim mạchCVD
oxit nitricKHÔNG
valine-proline-prolineVPP
isoleucine-proline-prolineIPP
enzym chuyển đổi angiotensinÁT CHỦ
huyết áp tâm thuSBP
huyết áp tâm trươngDBP
vận tốc sóng xung mắt cá chân-cánh taybaPWV
máu ở cẳng tayFBP
sự giãn nở qua trung gian dòng chảyFMD

Thông tin về các Tác giả

Ginny Bank, MS, là chủ tịch và là người sáng lập của Full Spectrum Consulting, Boulder, Colorado. Là một nhà hóa học về các sản phẩm tự nhiên, bà đã nghiên cứu và phát triển các sản phẩm tự nhiên cho cả ngành thực phẩm và thực phẩm bổ sung dinh dưỡng trong hơn 20 năm. Cô nhận bằng đại học và sau đại học của Đại học Colorado-Boulder.

Người giới thiệu

  1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Thống kê về bệnh tim và đột quỵ – Cập nhật năm 2015: báo cáo từ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. Sự lưu thông . 2015; 131 (4): e29-e322.
  2. Patel SA, Winkel M, Ali MK, Narayan KM, Mehta NK. Tử vong tim mạch liên quan đến 5 yếu tố nguy cơ hàng đầu: tỷ lệ có thể phòng ngừa được của quốc gia và tiểu bang được ước tính từ dữ liệu khảo sát. Ann Intern Med . 2015; 163 (4): 245-253.
  3. Hadi HA, Carr CS, Al Suwaidi J. Rối loạn chức năng nội mô: các yếu tố nguy cơ tim mạch, liệu pháp và kết cục. Vasc Health Risk Manag . 2005; 1 (3): 183-198.
  4. Widmer RJ, Lerman A. Rối loạn chức năng nội mô và bệnh tim mạch. Glob Cardiol Sci Pract . 2014; 2014 (3): 291-308.
  5. Danaei G, Ding EL, Mozaffarian D, et al. Các nguyên nhân tử vong có thể phòng ngừa được ở Hoa Kỳ: đánh giá rủi ro so sánh của các yếu tố nguy cơ về chế độ ăn uống, lối sống và chuyển hóa. PLoS Med . Năm 2009; 6 (4): e1000058.
  6. Celermajer DS, Sorensen KE, Spiegelhalter DJ, et al. Lão hóa có liên quan đến rối loạn chức năng nội mô ở nam giới khỏe mạnh nhiều năm trước khi suy giảm liên quan đến tuổi ở phụ nữ. J Am Coll Cardiol . Năm 1994; 24 (2): 471–476.
  7. Taddei S, Virdis A, Mattei P, và cộng sự: Lão hóa và chức năng nội mô ở bệnh nhân cao huyết áp và bệnh nhân tăng huyết áp cơ bản. Sự lưu thông . 1995; 91 (7): 1981–1987.
  8. Celemajer DS. Rối loạn chức năng nội mô: có vấn đề gì không? Nó có thể đảo ngược? J Am Coll Cardiol . 1997; 30 (2): 325-333.
  9. Su JB. Rối loạn chức năng nội mô mạch máu và điều trị bằng dược lý. Thế giới J Cardiol . 2015; 7 (11): 719-741.
  10. Joshi VD, Dahake AP, Suthar AP. Tác dụng ngoại ý liên quan đến việc sử dụng thuốc hạ huyết áp: tổng quan. Int J Phar Tec Res . 2010; 2 (1): 10–13.
  11. Wei MY, Ito MK, Cohen JD, et al. Các yếu tố tiên đoán về tuân thủ, chuyển đổi và ngừng sử dụng statin trong khảo sát SỬ DỤNG: hiểu việc sử dụng statin ở Mỹ và khoảng cách trong giáo dục bệnh nhân. J Clin Lipidol . 2013; 7 (5): 472–483.
  12. Nakamura Y, Yamamoto N, Sakai K, et al. Tinh chế và xác định đặc tính của chất ức chế men chuyển I từ sữa chua. J Dairy Sci . 1995; 78 (4): 777–783.
  13. Hata Y, Yamamoto N, Ohni M, et al. Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược về tác động của sữa chua đối với huyết áp ở những đối tượng cao huyết áp. Là J Clin Nutr . Năm 1996; 64 (5): 767–771.
  14. Seppo L, Jauhiainen T, Poussa T, Korpela R. Một loại sữa lên men chứa nhiều peptit hoạt tính sinh học có tác dụng hạ huyết áp ở những đối tượng cao huyết áp. Là J Clin Nutr . 2003; 77 (2): 326–330.
  15. Jauhiainen T, Vapaatalo H, Poussa T, et al. Sữa lên men Lactobacillus helveticus làm giảm huyết áp ở những đối tượng cao huyết áp trong phép đo huyết áp lưu động 24 giờ. Là J Hypertens . 2005; 18 (12): 1600–1605.
  16. Tuomilehto J, Lindström J, Hyyrynen J, et al. Tác dụng của việc uống sữa chua lên men nhờ sử dụng vi khuẩn Lactobacillus helveticus sản sinh ra tripeptit đối với huyết áp ở những đối tượng tăng huyết áp nhẹ. J Hum Hypertens . 2004; 18 (11): 795–802.
  17. Xu JY, Qin LQ, Wang PY, Li W, Chang C. Ảnh hưởng của tripeptit trong sữa lên huyết áp: phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Dinh dưỡng 2008; 24 (10): 933–940.
  18. Cicero AFG, Gerocarni B, Laghi L, Borghi C. Tác dụng hạ huyết áp của lactotripeptides giả định là thực phẩm chức năng: phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng hiện có. J Hum Hypertens . 2011; 25: 425-436.
  19. Fekete AA, Givens DI, Lovegrove JA. Các lactotripeptit có nguồn gốc từ casein làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trong một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Các chất dinh dưỡng . 2015; 7 (1): 659-681. 
  20. Turpeinen AM, Jarvenpaa S, Kautiainen H, Korpela R, Vapaatalo H. Tác dụng hạ huyết áp của tripeptide có hoạt tính sinh học-phân tích tổng hợp các tác dụng ngẫu nhiên. Ann Med . 2013; 45 (1): 51–56.
  21. Qin LQ, Xu JY, Dong JY, et al. Lượng lactotripeptides và quản lý huyết áp: phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Nutri Metab Cardiovas . 2013; 23 (5): 395-402.
  22. Yamada K, Sato-Mito N, Nagata J, Umegaki K. Yêu cầu về bằng chứng yêu cầu bồi thường sức khỏe ở Nhật Bản. J Nutr . Năm 2008; 138 (6): 1192S-1198S.
  23. Shimizu, T. Các peptit hoạt tính sinh học có nguồn gốc từ thực phẩm trên thị trường. Tại: Hettiarachchy NV, Sato K, Marshall MR, Kannan A, eds. Protein thực phẩm và Peptide: Hóa học, Chức năng, Tương tác và Thương mại hóa . Boca Raton, FL: CRC Press; 2012: 381-391.
  24. Kajimoto O, Seki E, Osajima K, et al. Tác dụng hạ huyết áp của thực phẩm có chứa peptide có nguồn gốc từ thủy phân cơ cá mòi, ở những đối tượng cao huyết áp bình thường hoặc cao huyết áp. J Nutr Thực phẩm . 2003; 6: 65–82.
  25. Fujita H, Yasumoto R, Hasegawa M, Ohshima K. Người tình nguyện nghiên cứu về tác dụng hạ huyết áp của “Katsuobushi oligo peptide” II: một nghiên cứu có đối chứng với giả dược về tác dụng của “súp peptide” đối với huyết áp ở những đối tượng cao huyết áp và cận biên. Jpn Pharmacol Ther . 1997; 25: 2161–2165.
  26. Mizuno S, Nishimura S, Matsuura K, Gotou T, Yamamoto N. Giải phóng các peptit chống tăng huyết áp ngắn và giàu proline từ quá trình thủy phân casein với một protease Aspergillus oryzae. J Dairy Sci . 2004; 87 (10): 3183–3188.
  27. Trên YK, Kim CH, Oh BH, Lee MM, Park YB. Ảnh hưởng của thuốc ức chế men chuyển và chất đối kháng canxi trên chức năng nội mô ở bệnh nhân tăng huyết áp cơ bản. Tăng cường Res . Năm 2002; 25 (3): 365–371.
  28. Hornig B, Kohler C, Drexler H. Vai trò của bradykinin trong tác dụng trung gian mạch máu của thuốc ức chế men chuyển ở người. Sự lưu thông . Năm 1997; 95 (5): 1115–1118.
  29. Togashi N, Ura N, Higashiura K, Murakami H, Shimamoto K. Sự đóng góp của yếu tố hoại tử khối u cơ xương-alpha đối với kháng insulin và tăng huyết áp ở chuột ăn fructose. J Hypertens . 2000; 18 (11): 1605–1610.
  30. Hirota T, Nonaka A, Matsushita A, et al. Các tripeptit có nguồn gốc từ casein sữa, VPP và IPP gây ra sự sản sinh NO trong các tế bào nội mô được nuôi cấy và sự thư giãn phụ thuộc vào nội mạc của các vòng động mạch chủ cô lập. Bình tim . 2011; 26 (5): 549-556.
  31. Nakamura T, Hirota T, Mizushima K, et al. Các peptide chiết xuất từ sữa, Val-Pro-Pro và Ile-Pro-Pro, làm giảm sự phát triển xơ vữa động mạch ở chuột thiếu apolipoprotein E: một nghiên cứu sơ bộ. J Med Thực phẩm . 2013; 16 (5): 396-403.
  32. Nonaka A, Nakamura T, Hirota T, et al. Các peptide chiết xuất từ sữa Val-Pro-Pro và Ile-Pro-Pro làm giảm rối loạn chức năng động mạch ở chuột được điều trị bằng L-NAME. Tăng cường Res . 2014; 37 (8): 703-707.
  33. Kajimoto O, Aihara K, Hirata H, et al. Tác dụng hạ huyết áp của viên nén chứa lactotripeptides (VPP, IPP). J Nutr Thực phẩm . 2001; 4 (3): 51-61.
  34. Nakamura T, Mizutani J, Ohki K, et al. Casein hydrolysate có chứa Val-Pro-Pro và Ile-Pro-Pro giúp cải thiện huyết áp trung tâm và độ cứng động mạch ở người tăng huyết áp: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Xơ vữa động mạch . 2011; 219 (1): 298-303.
  35. Hirota T, Ohki K, Kawagishi R, et al. Casein hydrolysate có chứa tripeptit chống tăng huyết áp Val-Pro-Pro và Ile-Pro-Pro giúp cải thiện chức năng nội mô mạch máu độc lập với tác dụng hạ huyết áp: góp phần ức chế hoạt động của men chuyển. Tăng cường Res . Năm 2007; 30 (6): 489–496.
  36. Nakamura T, Mizutani J, Sasaki K, et al. Tiềm năng có lợi của casein hydrolysate chứa Val-Pro-Pro và Ile-Pro-Pro trên huyết áp trung tâm và chỉ số huyết động: một nghiên cứu sơ bộ. J Med Thực phẩm . 2009; 12 (6): 1221-1226. 
  37. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L và cộng sự. Thời kỳ mãn kinh có liên quan đến rối loạn chức năng nội mô ở phụ nữ. Tăng huyết áp . Năm 1996; 28 (4): 576–582.
  38. Routledge FS, Hinderliter AL, McFetridge-Durdle J, Blumenthal JA, Paine NJ, Sherwood A. Chức năng nội mô ở phụ nữ mãn kinh bị tăng huyết áp tâm thu vào ban đêm. Thời kỳ mãn kinh . 2015; 22 (8): 857-863.
  39. Yoshizawa M, Maeda S, Miyaki A, et al. Tác dụng bổ sung có lợi của lactotripeptide và tập thể dục nhịp điệu đối với sự tuân thủ của động mạch ở phụ nữ sau mãn kinh. Am J Phys Heart Circ Physiol . 2009; 297 (5): H1899-H1903. 
  40. Yoshizawa M, Maeda S, Miyaki A, et al. Các tác dụng bổ sung có lợi của việc hấp thụ lactotripeptides khi tập thể dục thường xuyên đối với sự giãn nở phụ thuộc vào nội mạc ở phụ nữ sau mãn kinh. Là J Hypertens . 2010; 23 (4): 368-372.