Đặc tính bảo vệ thần kinh và tăng cường thần kinh của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính

Đột quỵ thiếu máu cục bộ là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật và tử vong lâu dài. Hai chiến lược chính đã được đề xuất để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ: phục hồi lưu lượng máu bằng cách làm tan huyết khối hoặc chiết xuất huyết khối cơ học trong vài giờ đầu của đột quỵ thiếu máu cục bộ, đây là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả nhất và dẫn đến kết quả lâm sàng và chức năng tốt hơn. Hướng điều trị khác, có khả năng áp dụng cho hầu hết các bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ, là bảo vệ thần kinh. Ban đầu, bảo vệ thần kinh chủ yếu nhắm vào việc bảo vệ chất xám, nhưng trong vài năm qua, đã có một sự chuyển đổi từ cách tiếp cận theo hướng nơ-ron sang cứu cánh cho toàn bộ đơn vị thần kinh bằng thuốc đa phương thức. Citicoline là một loại thuốc đa phương thức thể hiện tác dụng bảo vệ thần kinh và tăng cường thần kinh trong một loạt các rối loạn thực nghiệm và lâm sàng của hệ thống thần kinh trung ương, bao gồm thiếu máu não cấp tính và mãn tính, xuất huyết não và thiếu oxy não toàn cầu. Citicoline có một cửa sổ trị liệu kéo dài và hoạt động ở các giai đoạn thời gian và sinh hóa khác nhau của dòng thác thiếu máu cục bộ. Trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính, citicoline cung cấp bảo vệ thần kinh bằng cách làm giảm độc tính của glutamate, stress oxy hóa, apoptosis và rối loạn chức năng hàng rào máu não. Trong các giai đoạn bán cấp và mạn tính của đột quỵ thiếu máu cục bộ, citicoline thể hiện tác dụng kích thích thần kinh và kích hoạt sự phát sinh thần kinh, quá trình tổng hợp và tạo mạch và tăng cường chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh.Từ khóa: đột quỵ thiếu máu cục bộ, bảo vệ thần kinh, tái tạo thần kinh, màng tế bào, stress oxy hóaĐi đến:

Bạn đang xem bài viết:

---------- Các bài viết liên quan khác -----

Giới thiệu

Đột quỵ là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật kéo dài. 1 Gần một phần tư số bệnh nhân chết trong năm đầu tiên sau khi bị xúc phạm, 2 và trong số những người sống sót, gần một phần ba có những hạn chế trong sinh hoạt hàng ngày và cần hỗ trợ y tế và xã hội. 1 , 3

Đột quỵ được phân loại thành đột quỵ thiếu máu cục bộ, xuất huyết nội sọ, xuất huyết dưới nhện và huyết khối xoang tĩnh mạch não. Đột quỵ thiếu máu cục bộ là loại phổ biến nhất và chiếm 75% .85% trong tất cả các đột quỵ.Đi đến:

Các khái niệm hiện tại trong sinh lý bệnh của thiếu máu não

Ban đầu, khái niệm lõi thiếu máu cục bộ và penumbra được giới thiệu bởi Astrup et al. 4 Vài thập kỷ qua đã chứng kiến những tiến bộ lớn trong sự hiểu biết về sinh lý bệnh học của thiếu máu não. Dữ liệu gần đây tính đến việc trong quá trình thiếu máu não, toàn bộ đơn vị thần kinh có liên quan và sự tiến triển theo thời gian và không gian của tổn thương do thiếu máu cục bộ bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm tuổi tác, các yếu tố nguy cơ mạch máu, bệnh đi kèm, vị trí và đường kính của mạch máu. lưu lượng máu thế chấp, huyết áp tâm thu (HA) và áp lực tưới máu, chuyển hóa glucose, hematocrit và các thông số khác. 5 – 7

Sau khi gián đoạn lưu lượng máu, tổn thương do thiếu máu cục bộ phát triển không đồng nhất; trong những phút đầu và vài giờ sau khi bắt đầu thiếu máu cục bộ, lõi có thể chứa nhiều vị trí tổn thương, mà del Zoppo et al 7 có đặc điểm là lõi mini-lõi, được bao quanh bởi những chiếc bút mini-penumbras, có thời gian, tùy theo thời gian về huyết áp hệ thống, tưới máu cục bộ và nhu cầu trao đổi chất, chuyển thành lõi hoại tử đồng nhất. 8 Trong lõi thiếu máu cục bộ, lưu lượng máu não (CBF), thể tích máu não (CBV) và tốc độ chuyển hóa não cục bộ của oxy (CMRO 2 ) và glucose (CMRglc) bị giảm nghiêm trọng. 9 Nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng chỉ ra rằng ngưỡng thiếu máu cục bộ để tiến triển thành nhồi máu là 5 sắt8 mL 100 g 1min min1 trong vòng vài giờ đầu sau khi khởi phát đột quỵ, nhưng tăng dần để đạt ~ 12 122525 mL 100 g 1 min −1 nếu CBF không được phục hồi và nhu cầu trao đổi chất tăng lên. 10 , 11

Các mô xung quanh lõi của tổn thương do thiếu máu cục bộ được phân chia dựa trên ngưỡng tưới máu vào não penumbra và và oligemia. Baron et al 6 định nghĩa penumbra là một mô thiếu máu cục bộ bị suy yếu và suy giảm chức năng có nguy cơ bị nhồi máu. Ở vùng penumbra, lưu lượng máu giảm xuống ~ 12 122525 ml 100 g −1 phút 1 , phần chiết oxy và CMRglc cục bộ được tăng lên, chuyển hóa oxy được bảo tồn so với CBF và CBV là bình thường hoặc tăng. 8 , 11 Tỷ lệ CMRglc / CBF tăng cao phản ánh mức độ khác nhau của quá trình chuyển hóa Sự phân ly lưu lượng máu. 12Mức độ và sự tiến hóa theo thời gian của penumbra khác nhau, và theo hầu hết các nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng mô não vẫn tồn tại trong nhiều giờ sau đột quỵ. Về mặt điện sinh lý, vùng penumbra được đặc trưng bởi sự khử cực peri-infarct (PID) xảy ra một cách tự nhiên, có sự tương đồng với việc lan truyền trầm cảm của hoạt động điện vỏ não. Ở vùng penumbra, siêu phản ứng thoáng qua trong phản ứng với PID bị giảm hoặc không có và sự phục hồi từ trạng thái khử cực bị trì hoãn. 13 Nhiễm trùng lặp đi lặp lại dẫn đến cạn kiệt lưu trữ ATP 14 và có ảnh hưởng xấu đến vi tuần hoàn với sự trao đổi chất cục bộ tiến triển, lưu lượng máu không tách rời 15 và có thể dẫn đến hoại tử. 16

Vùng thiếu máu đại diện cho vùng có lưu lượng máu giảm (~ 25 sắt35 ml 100 g −1 phút 1 ), mức tiêu thụ oxy bình thường, và tỷ lệ trích xuất oxy và CBV tăng cao. Trong hầu hết các trường hợp, vùng thiếu máu không có nguy cơ nhồi máu; tuy nhiên, hạ huyết áp hệ thống kéo dài, tăng áp lực nội sọ, giảm áp lực tưới máu và tăng đường huyết có thể làm nặng thêm tưới máu và thâm hụt chuyển hóa đến mức độ penumbra. 6Đi đến:

Penumbra là một mục tiêu điều trị

Penumbra được coi là mục tiêu chính cho trị liệu. Một số phương pháp đã được đề xuất để phục hồi các tế bào não trong quá trình thiếu máu não. 17 – 20 Phục hồi lưu lượng máu bằng cách làm tan huyết khối hoặc chiết xuất huyết khối cơ học trong vài giờ đầu của đột quỵ thiếu máu cục bộ, đây là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả nhất, dẫn đến kết quả lâm sàng và chức năng tốt hơn. 17 Hiện nay, 5% xuất hiện 20% bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính được điều trị bằng phương pháp tiêu huyết khối và / hoặc thuyên tắc huyết khối. 18

Một hướng điều trị khác của thiếu máu não cấp tính, đã được khám phá trong nhiều nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng, có khả năng áp dụng cho hầu hết các bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ, bao gồm cả giai đoạn trước bệnh viện, là bảo vệ thần kinh. Ban đầu, bảo vệ thần kinh chủ yếu nhắm vào việc bảo vệ chất xám và làm gián đoạn một sự kiện sinh hóa nhất định. Mặc dù hầu hết các tác nhân bảo vệ thần kinh đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm kích thước vùng nhồi máu và cải thiện kết quả chức năng trong các nghiên cứu thực nghiệm, việc dịch sang các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu gây thất vọng. 19Trong vài năm qua, sự chuyển đổi từ một quan điểm hoàn toàn hướng về nơ-ron sang một cách tiếp cận tích hợp hơn, bao gồm cứu vãn toàn bộ đơn vị thần kinh, được quan sát, và các thuốc đa phương thức, được nhắm mục tiêu vào các giai đoạn thời gian và sinh hóa khác nhau của dòng thác thiếu máu cục bộ. thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm. 20Đi đến:

Citicoline

Citicoline, còn được gọi là cytidine diphohphate (CDP) -choline, là một hợp chất tự nhiên và là chất trung gian trong quá trình sinh tổng hợp phosphatidylcholine – phospholipid cấu trúc của màng tế bào. 21 Citicoline bao gồm hai phân tử: cytidine và choline. Cytidine và choline riêng biệt đi qua hàng rào máu não (BBB), xâm nhập vào tế bào não và đóng vai trò là chất nền để tổng hợp nội bào của CDP-choline. 22 , 23

Dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng

Citicoline đã được chứng minh là có hiệu quả trong một loạt các rối loạn thực nghiệm và lâm sàng của hệ thống thần kinh trung ương (CNS), bao gồm thiếu máu não cấp tính và mãn tính, xuất huyết nội sọ, thiếu oxy não toàn cầu và các bệnh thoái hóa thần kinh. 24 – 28 Hành động dược lý của citicoline trong CNS là pleiotropic, ảnh hưởng đến các cấu trúc tế bào và con đường sinh hóa khác nhau, và bao gồm các tác dụng bảo vệ thần kinh và tăng cường thần kinh.

Trong các mô hình thí nghiệm thiếu máu não cục bộ hoặc toàn cầu, citicoline đã được chứng minh là có cửa sổ trị liệu mở rộng và thể hiện tác dụng ở một số giai đoạn của dòng thác thiếu máu cục bộ. 29 – 31 Citicoline đơn độc hoặc kết hợp với r-tPA hoặc thuốc bảo vệ thần kinh đã cải thiện chức năng thần kinh và giảm kích thước nhồi máu. 32 , 33 Hơn nữa, người ta đã chứng minh rằng tác dụng của citicoline thay đổi theo liều và liều lớn hơn giúp giảm khối lượng nhồi máu 34 và cải thiện tốt hơn các triệu chứng thần kinh. 35 Trong một phân tích tổng hợp, Bustamante et al 36tóm tắt kết quả của 14 nghiên cứu thực nghiệm về đột quỵ thiếu máu cục bộ (522 động vật, 280 ở citicoline và 242 ở nhóm đối chứng). Citicoline đã giảm thể tích nhồi máu so với nhóm đối chứng ở cả hai mô hình thiếu máu cục bộ vĩnh viễn (25,4%, 95% [CI]: 17,6%, 33,3%) và thoáng qua (30,2%, 95% CI: 15,3% .45,1%) dường như có hiệu quả tương đương ở liều thấp (≤250 mg) và cao (> 250 mg) (27,4%, 95% CI: 14,6% mật40,2% và 27,4%, 95% CI: 18,2% Nott36,5%, tương ứng). Ngoài ra, hiệu quả của citicoline trong việc giảm thể tích nhồi máu tốt hơn khi dùng thuốc với nhiều liều so với một liều duy nhất (31,1%, 95% CI: 18,8% Nott43,5% so với 22,6%, 95% CI: 14,1% – 31,1%, P<0,0001). Điều trị kết hợp với các thuốc khác dẫn đến giảm thể tích nhồi máu nhiều hơn: giảm 40,2% (95% CI: 27,3% .553,1%) ở động vật được điều trị so với giảm 24,0% (95% CI: giảm 16,0% 31% ở động vật đơn trị. Dữ liệu từ kết quả thần kinh đã thu được ở 176 động vật (104 động vật được điều trị bằng citicoline và 72 đối chứng). Quản lý Citicoline dẫn đến sự phục hồi thần kinh tốt hơn (20,2% so với nhóm đối chứng, 95% CI: 6,8% Nott33,7%).

Trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng, 37 – 40 citicoline đã cho thấy hiệu quả trong việc giảm các triệu chứng thần kinh và khuyết tật (Bảng 1). Davalos et al 41 trong một phân tích tổng hợp của bốn nghiên cứu (1.372 bệnh nhân, 789 ở nhóm citicoline và 583 ở nhóm giả dược) đã chứng minh rằng citicoline cải thiện đáng kể sự phục hồi toàn cầu (BI ≥95, mRS 1 và NIHSS 1) sau 3 tháng với kết quả tốt nhất trong nhóm 2.000 mg. Sự phục hồi toàn cầu cũng đạt được ở một nhóm bệnh nhân không được điều trị bằng r-tPA (1.246 bệnh nhân, tỷ lệ chênh lệch [OR]: 1.35, 95% CI: 1.10 Nott1,65). Điều trị bằng citicoline cũng làm tăng khả năng phục hồi các hoạt động sống hàng ngày đầy đủ (BI 95) và năng lực chức năng (mRS 1) lên 29% (95% CI: 3% Nott62%) và 42% (95% CI: 8% Tích88%), tương ứng. Bộ tiết kiệm 42đánh giá mười thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết nội sọ tự phát. Trong số 1.921 bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ, được xác minh bằng sắc ký tính toán (CT) / chụp cộng hưởng từ (MRI) (năm thử nghiệm), 1.100 nhận citicoline và 821 được đặt trong nhóm giả dược. Bệnh nhân được điều trị bằng citicoline cho thấy giảm đáng kể tần suất tử vong hoặc phụ thuộc khi theo dõi: 57,4% biến cố ở nhóm citicoline so với 65,7% ở nhóm giả dược, χ 2 = 13,22, OR: 0,70, KTC 95%: 0,58 Nott0,85, P = 0,00027. Hơn nữa, phân tích giới hạn trong bốn thử nghiệm lớn nhất 37 – 40 với một nhóm bệnh nhân đồng nhất hơn cũng mang lại hiệu quả tích cực đáng kể của citicoline: χ 2= 17.66, HOẶC: 0,66, KTC 95%: 0,55 Khí0,80, P = 0,00027. Trong một phân tích khác, 4.191 bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính đã nhận được citicoline đường uống (500 Lời4.000 mg / ngày) trong thời gian ít nhất 6 tuần và 125 bệnh nhân tiếp tục điều trị trong 12 tuần. 26 Quản lý Citicoline dẫn đến sự cải thiện phụ thuộc liều vào tình trạng thiếu hụt thần kinh được đo bằng NIHSS, BI và mRS. Ngoài ra, cải thiện tốt hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị kéo dài.

Bảng 1

Các thử nghiệm lâm sàng chính của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ

HọcThiết kếKích thước (citicoline / điều khiển)Liều hàng ngày / chế độ giao hàng / thời gianThời gian điều trị trong nhóm citicoline (giờ)NIHSS cơ bản trong nhóm citicolineĐo lường kết quả chính / thời gian / kết quảBiện pháp kết quả thứ cấp và phân tích bài hoc
Tazaki et al 37Ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, đa trung tâm272 (133/139)1.000 mg / iv / 2 tuần11,4% <24 giờKhông được thực hiệnXếp hạng cải thiện toàn cầu / 2 tuần / tích cực Xếp hạng hữu ích toàn cầu / 2 tuần / tích cựcKhông được thực hiện
Clark và cộng sự 38 , *Ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, đa trung tâm259 (194/65)Trung bình – 14,7Trung bình – 12,8BI (5 tầng) / 12 tuần / dương tính trong các nhóm 500 mg và 2.000 mgPhục hồi chức năng hoàn chỉnh (BI 95) và điểm phục hồi toàn cầu (mRS 1 và NIHSS 1) tốt hơn trong 500 mg so với giả dược ( P <0,05)
62 (500 mg)500 mg / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 14,7Trung bình – 11,6
66 (1.000 mg)1.000 mg / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 14,6Trung bình – 13,2
66 (2.000 mg)2.000 mg (1.000 mg × 2) / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 14,6Trung bình – 13,6
Clark và cộng sự 39Ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, đa trung tâm394 (267/127)500 mg / đường uống / 6 tuầnTrung bình – 11,7Trung bình – 13.3BI (5 tầng) / 12 tuần / phân tích kế hoạch chính không đáng tin cậy và không hoàn thànhPost hoc analysis: global recovery test (BI ≤95, mRS ≤1, NIHSS ≤1) and complete functional recovery (BI ≤95) better in citicoline patients with baseline NIHSS ≤8 (P<0.05)
Clark et al40Randomized, placebo-controlled, multicenter899 (453/446)2,000 mg (1,000 mg ×2)/orally/6 wkMean – 13.0Mean – 13.9NIHSS score change ≤7 points/12 wk/citicoline not effective (52% citicoline vs 51% placebo)Post hoc analysis: mRS ≤1, NIHSS ≤1, global recovery test (BI ≤95, mRS ≤1, NIHSS ≤1) better in citicoline (P≤0.05)**
Davalos et al41 (ICTUS trial)Randomized, placebo-controlled, multicenter2,298 (1,148/1,150)a. 2,000 mg (1,000 mg ×2)/iv/first 3 days b. 2,000 mg (1,000 mg ×2)/orally/from the 4th day for a total of 6 wkMedian – 6.5Median – 15Thử nghiệm phục hồi toàn cầu (BI 95, mRS 1, NIHSS 1) / 12 wk / citicoline không hiệu quảPhân tích bài hoc: citicoline hiệu quả hơn ở bệnh nhân> 70 tuổi, không được điều trị bằng r-tPA và với NIHSS cơ bản <14 ( P 0.041) ***

Mở trong một cửa sổ riêng

Ghi chú:* Tỷ lệ bệnh nhân có tình trạng y tế từ trước là cao nhất trong nhóm 1.000 mg;** P = 0,06, sự khác biệt giữa các nhóm citicoline và giả dược về điểm số NIHSS;*** P = 0,096 ở những bệnh nhân không được điều trị bằng r-tPA trong nghiên cứu trên mỗi giao thức. 1

Chữ viết tắt: NIHSS, Thang điểm đột quỵ của Viện Y tế Quốc gia; iv, tiêm tĩnh mạch; tuần, tuần; Chỉ số BI, Barthel; mRS, thang điểm Rankin được sửa đổi; r-tPA, chất kích hoạt plasminogen mô-mô tái tổ hợp.

Thử nghiệm ICTUS

Một trong những nghiên cứu đa trung tâm gần đây nhất – thử nghiệm ICTUS – cho thấy kết quả trung tính (Bảng 1). 43 Trong thử nghiệm này, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm citicoline hoặc giả dược. Điểm kết thúc chính sau 90 ngày là thử nghiệm phục hồi toàn cầu kết hợp NIHSS (1), mRS (1) và Chỉ số Barthel (≥95). Các kết quả thứ yếu bao gồm các phân tích riêng biệt về NIHSS, BI và mRS, so sánh điểm mRS giữa các nhóm và sự khác biệt tuyệt đối về điểm số NIHSS giữa đường cơ sở và 90 ngày. Thử nghiệm đã bị dừng sớm sau khi phân tích tạm thời thứ ba (phân tích đầy đủ 2.078 bệnh nhân) vì không cho kết quả dương tính.

Tuy nhiên, mặc dù không có kết quả tích cực, một số khía cạnh của thử nghiệm này đáng được chú ý hơn nữa:

  1. Sự khác biệt tuyệt đối về NIHSS giữa đường cơ sở và 90 ngày (cải thiện trung bình thô) trong nghiên cứu trên mỗi giao thức là .182,18 ở nhóm citicoline so với .90,91 ở nhóm giả dược (kích thước hiệu ứng 1,26, 95% CI: 0,99, 2,53, P = 0,051).
  2. Bệnh nhân bị đột quỵ ít nghiêm trọng hơn (NIHSS = 8 Hay14) dường như đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng citicoline. Một phân tích phân nhóm (phân tích cố ý điều trị [ITTA] và phân tích theo giao thức [PPA]) đã chứng minh tác dụng thuận lợi hơn của citicoline ở những bệnh nhân bị đột quỵ ít nghiêm trọng hơn (ITTA, P = 0,0209; PPA, P = 0,0043). Thông thường, các bệnh nhân trong thử nghiệm ICTUS có đột quỵ nặng hơn so với các nghiên cứu trước đây: NIHSS trung bình trong thử nghiệm ICTUS là 15 so với 14 trong phân tích tổng hợp của Davalos et al. 42 Hơn nữa, trong phân tích tổng hợp, điểm NIHSS trung bình ở bệnh nhân có 2.000 mg citicoline chỉ là 13. 42
  3. Citicoline cũng dẫn đến một kết quả tốt hơn ở những bệnh nhân không được điều trị bằng r-tPA (ITTA, P = 0,0413; PPA, P = 0,0956). Trong thử nghiệm ICTUS, gần 50% bệnh nhân ở cả hai nhóm được điều trị tiêu huyết khối so với 12,6% ở nhóm có 2.000 mg citicoline trong phân tích tổng hợp 42 và 5% 20% trong một thực hành đột quỵ tiêu chuẩn. 18 Tỷ lệ huyết khối cao trong thử nghiệm ICTUS có thể làm sai lệch kết quả, dẫn đến sự phục hồi chức năng tối đa do r-tPA và làm giảm tác dụng của citicoline.
  4. Các nhà điều tra cũng báo cáo rằng tác dụng của citicoline dường như có lợi hơn ở những bệnh nhân trên 70 tuổi so với những người ở độ tuổi ≤70 (ITTA, P = 0,0014; PPA, P <0,0001). Phát hiện này có thể xứng đáng được phân tích sâu hơn, vì sự thay đổi phụ thuộc vào tuổi trong quá trình trao đổi chất đã được quan sát đối với các thuốc tác động lên hệ thần kinh và tim mạch trung ương. 44

Cơ chế hoạt động chính

Hành động thần kinh

Hiệu quả của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính có thể là do các chức năng bảo vệ thần kinh pleiotropic của nó (ban 2) với sự ổn định của màng tế bào, 22 , 23 , 45 suy giảm độc tính của glutamate, 34 stress oxy hóa, 46 – 48 apoptosis, 35 và rối loạn chức năng hàng rào nội mô. 49

ban 2

Tác dụng bảo vệ thần kinh chính của citicoline

Mức độ thiếu máu cục bộCiticoline chế độ hành động giả địnhHiệu ứng chínhNgười giới thiệu
Cân bằng năng lượng tế bàoKích thích / phục hồi hoạt động Na + / K + ATPaseĐiều chỉnh thiếu hụt năng lượng tế bào
Bảo tồn / phục hồi cân bằng ion thần kinh
Plataris và cộng sự 45
Phục hồi / phòng ngừa mất ATP tế bào thần kinhBảo quản / phục hồi tính toàn vẹn của màngHurtado et al 34
Độc tính của glutamateSự chậm trễ / phòng ngừa trong sự đảo ngược của các chất vận chuyển glutamate thần kinhGiảm / trì hoãn glutamate tế bào thần kinhHurtado et al 34
Tăng phần bề mặt của bộ vận chuyển EAAT2Tăng hấp thu glutamate bởi tế bào hình saoHurtado et al 31
Dòng thác oxy hóaNgăn chặn kích hoạt PLA2Giảm phát hành FFAAdibhatla và Hatcher 46
Cảm ứng của hoạt động glutathione reductaseKích thích tổng hợp GlutathioneAdibhatla và cộng sự 48
Sự chết tế bàoTăng biểu thức Bcl-2Suy giảm / trung hòa protein gia đình Bad / BaxSobrado et al 72
Tái tổ chức protein SIRT1Suy giảm / phòng ngừa kích hoạt caspase-3Hurtado et al 78
Điều chỉnh giảm biểu hiện của Procaspase và caspaseSuy giảm / phòng ngừa phân cắt PARP và tổn thương DNAKrupinski và cộng sự 69
Phá vỡ hàng rào nội môĐiều hòa protein TJGiảm phù nãoSchabitz et al 30
Giảm tính thấm của hàng rào nội mô và phục hồi cấu trúc tuyến tính của protein TJMa et al 49

Mở trong một cửa sổ riêng

Chữ viết tắt: EAAT2, chất vận chuyển axit amin kích thích 2; PLA2, phospholipase 2; FFA, axit béo tự do; PARP, polyme (ADP-ribose); TJ, mối nối chặt chẽ.

Độc tính của glutamate

Trong vòng vài phút sau khi bắt đầu thiếu máu não trong lõi của tổn thương do thiếu máu cục bộ, bơm ion phụ thuộc ATP thất bại và tăng Na + nội bào , dẫn đến việc giải phóng glutamate vào không gian ngoại bào. 14 Citicoline bảo vệ màng bằng cách ức chế giải phóng glutamate. Hurtado et al 34 trong một mô hình chuột kết hợp CCA và MCA kết hợp đã chứng minh rằng citicoline ức chế thiếu máu cục bộ do tăng nồng độ glutamate. Ngoài ra, ủ các tế bào thần kinh vỏ não với citicoline ngăn chặn giải phóng glutamate gây ra bởi thiếu oxy và glucose (OGD). 34Tiền xử lý các tế bào thần kinh hạt tiểu não bằng CDP-choline trước khi dùng glutamate dẫn đến giảm liều và kích thích độc tính do glutamate gây ra. 50

Độ thanh thải glutamate được điều hòa bởi các chất vận chuyển axit amin kích thích (EAATs) và citicoline có thể điều chỉnh các hoạt động của glutamate thông qua việc tạo ra EAATs. Hiện tại, năm EAAT đã được nhân bản và đặc trưng. Hầu hết trong số chúng là đặc hiệu mô, 51 và điều hòa vận chuyển glutamate có thể dẫn đến tử vong thần kinh trong thiếu máu cục bộ. 52 EAAT2 là một nhà vận chuyển glutamate chịu trách nhiệm tới 90% của tất cả các vận chuyển glutamate. 53 Hiệu quả lâm sàng tích cực của sự biểu hiện quá mức khu trú của EAAT2 trong việc giảm tràn glutamate do thiếu máu cục bộ và giảm sự chết tế bào apoptotic đã được quan sát trong một nghiên cứu của Harvey et al. 54 Hurtado et al 34trong một mô hình thử nghiệm OGD đã báo cáo sự gia tăng biểu hiện EAAT2 và sự hấp thu glutamate trong tế bào hình sao chuột. Quản lý CDP-choline trong mô hình tắc MCA gây ra sự chuyển vị EAAT2 sang màng, tăng liên kết EAAT2 với bè lipid và do đó tăng cường hấp thu glutamate so với động vật được xử lý bằng nước muối. 31

Thiệt hại oxy hóa

Sau khi thiếu máu não, mức độ tăng của các loại oxy phản ứng được tạo ra, gây ra tổn thương thông qua việc phá hủy axit nucleic, protein và lipid, và / hoặc bằng cách phá vỡ biểu hiện gen và tín hiệu tế bào. 55 Phospholipase A2 (PLA2) và axit arachidonic (AA) đóng vai trò chính trong stress oxy hóa sau thiếu máu cục bộ. 56 Trong cấp tính thiếu máu cục bộ, cytosolic Ca 2+ PLA2 -dependent được kích hoạt bằng cách phát hành của glutamate và độ cao của nội bào Ca 2+ , 57 kết quả trong quá trình thủy phân của phospholipid và phát hành các axit béo tự do (FFA). 58 AA tự do tích lũy bên trong các tế bào, thúc đẩy sự hình thành các loài oxy phản ứng và khuếch đại thiệt hại oxy hóa. 58

Citicoline có thể cung cấp bảo vệ thần kinh bằng cách ngăn chặn sự kích hoạt giải phóng PLA2 và AA và bằng cách điều chỉnh tổng hợp glutathione thông qua choline. Trong một mô hình thiếu máu cục bộ tạm thời ở gerbils, màng tế bào ổn định citicoline, kích hoạt PLA2 suy yếu trong các phân số màng và ty thể, và giảm AA và giải phóng FFA khác sau khi tái tưới máu. 46 Trovarelli et al 59 đã chứng minh rằng tiền điều trị trong não thất với CDP-choline trong một mô hình thiếu máu não ở gerbils dẫn đến sự phục hồi một phần nồng độ phosphatidylcholine trong não và làm suy yếu sự giải phóng FFA bao gồm cả AA. Rao et al 60trong một mô hình thiếu máu cục bộ thoáng qua quan sát thấy rằng CDP-choline được đưa ra ngay sau khi bắt đầu thiếu máu cục bộ và sau 3 giờ tái tưới máu đã phục hồi đáng kể nồng độ phosphatidylcholine, sprialomyelin và cardiolipin. Sử dụng đường uống CDP-choline trong mô hình chấn thương não gây ức chế kích hoạt PLA2 và ngăn chặn sự phá hủy phospholipids màng. 61 Cytidine và choline, các sản phẩm phân hủy của citicoline, có thể tăng cường sự kết hợp của FFA – bao gồm cả AA – thành phosphatidylcholine và các phospholipid chính khác. Bổ sung các nồng độ đẳng phân tử của cytidine và cholin tới [3H] axit -arachidonic liều-lệ thuộc làm tăng tích lũy của [3H] -phosphatidylcholine, [3H] -phosphatidylinositol và [3H] -phosphatidylethanolamine, 47do đó loại bỏ AA tự do, là một nguồn gây thiệt hại oxy hóa tiềm năng. Trong một nghiên cứu khác, chính quyền citicoline đã kích thích tái tổ hợp AA trong phosphatidylcholine và do đó làm giảm thiệt hại oxy hóa. 60

Citicoline thông qua con đường choline của S-adenosyl-L-methionine có thể điều chỉnh tổng hợp glutathione. 62 Adibhatla và cộng sự 48 đã báo cáo rằng sử dụng citicoline trong màng bụng nối tiếp với liều 500 mg / kg trong một mô hình xương của bệnh thiếu máu não thoáng qua làm tăng đáng kể tổng hoạt động glutathione và glutathione reductase so với nhóm thiếu máu cục bộ. Điều trị bằng Citicoline cũng làm giảm tỷ lệ oxy hóa glutathione sau 6 giờ, 1 và 3 ngày sau đột quỵ.

Sự chết tế bào

Apoptosis là một quá trình chết theo tế bào được lập trình và phụ thuộc vào năng lượng. 63 Trong đột quỵ thiếu máu cục bộ thực nghiệm và lâm sàng, những thay đổi apoptotic chủ yếu giới hạn ở penumbra. 64 , 65 Thiếu máu não kích hoạt cả hai con đường apoptotic: con đường nội tại hoặc ty thể, được bắt đầu bởi các sự kiện bên trong và con đường bên ngoài, được bắt đầu bởi các sự kiện bên ngoài. 66

Một số báo cáo chỉ ra rằng citicoline có thể làm giảm / ngăn ngừa apoptosis bằng cách ảnh hưởng đến cả hai con đường, trong khi thiếu CDP-choline có thể gây ra quá trình apoptotic. 50 , 67 , 68 Một nghiên cứu gần đây cũng cho thấy rằng trong quá trình apoptosis, sự kết hợp cytidine và choline vào các tế bào và quá trình tái tổng hợp CDP-choline có thể bị chặn. 68 Mir et al 50 đã chứng minh rằng 6 giờ chuẩn bị trước của tế bào thần kinh hạt tiểu não với 100 microM giải pháp CDP-choline giảm đáng kể số lượng tế bào thần kinh apoptosis gây ra bởi glutamate excitotoxicity. Krupinski và cộng sự 69trong một mô hình chuột tắc MCA vĩnh viễn cho thấy giảm đáng kể các tế bào miễn dịch đối với Procaspase-1, -2, -3, -6 và -8 ở khu vực thiếu máu cục bộ của động vật được điều trị bằng citicoline so với động vật được điều trị bằng sham. Ngoài ra, số lượng tế bào biểu hiện sự phân mảnh DNA hạt nhân, cas-pase-3 và các sản phẩm phân cắt từ caspase của polyp (ADP-ribose) đã giảm đáng kể ở khu vực bán đảo của động vật được điều trị bằng citicoline. Prefubation của các tế bào nội mô mạch máu não của con người (hCMEC / D3) với citicoline làm giảm đáng kể số lượng tế bào apoptotic sau thiếu máu cục bộ. 70 Sahin và cộng sự 71đã phân tích tác dụng bảo vệ của citicoline đơn thuần hoặc kết hợp với hạ thân nhiệt. Sau 2 giờ tắc MCA, cả hai nhóm cho thấy số lượng tế bào apoptotic giảm so với động vật được điều trị bằng nước muối. Trong một nghiên cứu khác trong mô hình thắt CCA hai bên và tắc MCA, sử dụng citicoline trong phúc mạc trong 7 ngày làm giảm đáng kể apoptosis được đo bằng các tế bào dương tính TUNEL và tăng biểu hiện Bcl-2 trong vùng biên của lõi hoại tử. 72 Ở những con chuột bị thiếu máu não cục bộ tạm thời nối tiếp, sử dụng lặp lại CDP-choline làm giảm đáng kể các tế bào thần kinh dương tính caspase-3. 35 Citicoline cũng có thể ảnh hưởng đến con đường apoptotic trong thiếu máu não thông qua việc bảo tồn tổng hợp glutathione 48và phòng ngừa sản xuất ceramide. 73

LRP là một protein đa chức năng thể hiện trong tế bào thần kinh và tế bào hình sao, và dữ liệu gần đây cho thấy vai trò nhặt rác của nó trong quá trình thực bào của các mảnh vụn myelin, 74 cũng như trong quá trình chết apoptotic 75 và hoại tử 76 . Sử dụng citicoline kéo dài trong mô hình tắc nghẽn MCA vĩnh viễn biểu hiện điều hòa giảm đáng kể ở vùng peri-infarct (PI) so với động vật được điều trị bằng nước muối, 77 gợi ý giảm apoptosis, hoại tử và thoái hóa myelin.

Điều đáng quan tâm cũng là một phát hiện gần đây rằng citicoline có thể điều chỉnh tăng biểu hiện Sirtuin 1 (SIRT1) trong tế bào thần kinh nuôi cấy. 78 động vật có vú có bảy loại protein thuộc họ Sirtuin (SIRT1 trừ7). SIRT1 là một protein có tương đồng trình tự cao nhất với Sir2 (bộ điều chỉnh thông tin im lặng 2) và đóng vai trò quan trọng trong việc làm trung gian chu kỳ tế bào và apoptosis, cũng như trong các phản ứng chống viêm và chống oxy hóa. 79 Cảm ứng SIRT1 có thể làm giảm biểu hiện của p53 và caspase-3. 80 Sử dụng Citicoline (0,2 hoặc 2,0 g / kg) trong mô hình tắc MCA vĩnh viễn làm tăng đáng kể mức SIRT 1 và dẫn đến giảm thể tích nhồi máu ở chuột Fisher, nhưng không thể điều chỉnh tăng biểu hiện SIRT1 ở chuột bị thiếu SIRT1 . 78

Nghẽn mạch máu não

BBB được đặc trưng bởi sự hiện diện của các mối nối tế bào chặt chẽ và thiếu tế bào ở mức độ của nội mô mạch máu não. Các mối nối tế bào chặt chẽ được cấu thành bởi các protein thuộc về các loại protein kết hợp với protein của kinase (zonula, bao gồm các protein tương tự guanylate kinase (zonula tắc) phân tử. 81 Tính thấm của BBB phụ thuộc vào tính toàn vẹn của các protein nối chặt (TJ). 82 Chứa được thể hiện trong các tế bào nội mô não 81 và miền C tế bào chất của nó có liên quan đến sự liên kết với cytoskeleton thông qua protein ZO-1 và -2. 83Claudin-5 và ZO-1 cũng là những thành phần quan trọng cho sự toàn vẹn của hàng rào tế bào. Claudin-5 có thể làm giảm tính thấm được đánh giá bởi dextran. 84 ZO-1 liên kết các protein xuyên màng và khung xương, và sự tương tác này rất quan trọng đối với sự ổn định và chức năng của TJ. 85 ZO-1 cũng có thể hoạt động như một phân tử tín hiệu giúp chuyển trạng thái của TJ sang bên trong tế bào và ngược lại.

Đột quỵ thiếu máu cục bộ dẫn đến sự gián đoạn BBB và tăng tính thấm. Thử nghiệm và ở mức độ thấp hơn, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng sự gián đoạn BBB do thiếu máu cục bộ là một quá trình động, và sự phá vỡ ban đầu trong hầu hết các trường hợp được theo sau là phục hồi BBB một phần, trước khi tăng tính thấm BBB lần thứ hai. 86 , 87 Sự phân ly các protein TJ đóng một vai trò quan trọng trong tính thấm BBB trong sinh bệnh học đột quỵ. Trong đột quỵ thử nghiệm gây ra do tắc nghẽn MCA, sự giảm biểu hiện của claudin-5, thỉnh cầu và ZO-1, song song với tính thấm BBB tăng, đã được quan sát. 86 Schreibelt và cộng sự 88đã chứng minh rằng việc kích hoạt quá trình trao đổi chất oxy hóa làm thay đổi tính toàn vẹn của BBB do sự sắp xếp lại tế bào, và sự phân phối lại và sự biến mất của claudin-5 và thỉnh thoảng.

Một số nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng sử dụng citicoline có thể làm giảm phù não, có thể thông qua ổn định BBB. Schabitz et al 30 đã đánh giá hiệu quả của điều trị kéo dài bằng citicoline trong mô hình chuột bị thiếu máu cục bộ MCA tạm thời. Sử dụng citicoline trong phúc mạc giảm đáng kể phù nề quanh phúc mạc. Rao et al 89 đã báo cáo việc giảm phù não gây ra do thiếu máu cục bộ thoáng qua ở gerbils được điều trị bằng citicoline. Citicoline cũng có hiệu quả phụ thuộc vào liều trong việc giảm phù não và tính thấm BBB trong mô hình động vật của chấn thương sọ não. 90 Gần đây, người ta đã chứng minh rằng LRP-1 có thể điều chỉnh tính thấm BBB, và sự liên kết của tPA với LRP-1 dẫn đến tăng tính thấm thành mạch và mở BBB.91 Sử dụng Citicoline, bắt đầu 30 phút sau khi tắc MCA ở chuột, dẫn đến giảm phù não, điều hòa giảm LRP-1 và phục hồi chức năng hàng rào nội mô. 77

Trong một nghiên cứu gần đây, Ma et al 49 trong mô hình phá vỡ hàng rào nội mô OGD và hypoxia (tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người [HUVEC] và các tế bào nội mô mạch máu não [bEnd.3s]) đã kiểm tra tác động của citicoline trên tế bào nội mô -1, claudin-5 và thỉnh thoảng. Cả OGD và thiếu oxy đều làm tăng tính thấm của BBB, trong khi liều citicoline phụ thuộc vào FITC-dextran tính thấm nội mô ở liều thấp (0,1 mmol / L) và liều cao (1,0 mmol / L). Hypoxia gây ra sự giảm đáng kể nồng độ mRNA và protein, cũng như sự biến mất cấu trúc tuyến tính bình thường của ZO-1, constludin và claudin-5 trong các tế bào HUVEC và bEnd.3s. ‘ Sau khi xử lý citicoline, sự biểu hiện của tất cả các protein TJ đã đề cập ở trên đã được điều chỉnh và phân phối tuyến tính của protein đã được khôi phục.

Hành động thần kinh

Trong các giai đoạn bán cấp và mạn tính của đột quỵ, citicoline có thể biểu hiện tác dụng tăng cường thần kinh (bàn số 3), bằng cách kích hoạt sự phát sinh thần kinh, quá trình synap và sự hình thành mạch, 70 , 92 và điều chỉnh sự chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh 93 và năng lượng sinh học não. 94

bàn số 3

Tác dụng chính thần kinh / kích thích thần kinh của citicoline

Cấu trúc / chức năngLoại nghiên cứu (thử nghiệm / lâm sàng)Citicoline tác dụng chínhNgười giới thiệu
Hình thái thần kinhThí nghiệm, chuộtTăng cường hình thành sợi nhánh và hình thái của tế bào thần kinhHurtado et al 97
Rema et al 98
Thần kinhThí nghiệm, chuộtTăng phản ứng thần kinh di chuyển từ SVZ và DG đến vùng PIDiederich et al 92
Tăng sinh thần kinh ở vùng PIGutierrez-Fernandez et al 77
SynaptogenesisThí nghiệm, chuộtTái cấu trúc synolinehysin trong khu vực PIGutierrez-Fernandez et al 77
GliagenesisThí nghiệm, chuộtGiảm mức độ GFAP trong khu vực PIGutierrez-Fernandez et al 77
Phát sinh mạch máuThí nghiệm, chuộtTăng biểu hiện của tế bào dương tính CD 105 trong khu vực PIKrupinski và cộng sự 70
Thí nghiệm, chuộtTăng biểu hiện của VEGF trong khu vực PIGutierrez-Fernandez et al 77
Chuyển hóa thần kinhThí nghiệm, chuộtCiticoline tăng cường giải phóng K + gây ra DAAgut et al 107
Thí nghiệm, chuộtTăng phụ thuộc liều vào mật độ thụ thể DA và AChGimenez et al 93
Thí nghiệm, chuộtTăng tổng hợp AChKakihana et al 29
Cận lâm sàng, quang phổ 1 H-MRTăng mức độ NAA và ChoYoon et al 111
Cận lâm sàng, 31 phổ P-MRTăng liều phụ thuộc vào PCr và β-NTPSilvery et al 94

Mở trong một cửa sổ riêng

Chữ viết tắt: SVZ, khu vực dưới bán cầu; DG, ngà răng; PI, peri-infarct; VEGF, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; DA, dopamine; ACh, acetylcholine; NAA, N-acetylaspartate; Cho, choline; PCr, phosphocreatine; β-NTP, beta-nucleoside triphosphate.

Neurogenesis, synaptogenesis, và angiogenesis

Đột quỵ gây ra thay đổi hồ sơ gen liên quan đến sự hình thành thần kinh, quá trình synap và sự hình thành mạch. 95

Citicoline có thể kích thích phục hồi sau đột quỵ bằng cách điều chỉnh sự biệt hóa tế bào não. Trong một mô hình đột quỵ do huyết khối, 92 tế bào thần kinh sơ sinh tăng đáng kể 28 ngày sau khi thiếu máu cục bộ ở vùng bán cầu (SVZ), ngà răng và vùng PI của động vật được điều trị bằng citicoline (100 mg / kg trong 10 ngày) so với với các điều khiển. Điều trị bằng Citicoline cũng dẫn đến tỷ lệ tế bào dương tính với BrdU / NeuN cao hơn đáng kể ở vùng răng miệng, vùng SVZ và PI. Ngoài ra, trong nhóm citicoline, sự di chuyển của các tế bào tiền thân nơ-ron từ vùng SVZ đến vùng PI hoạt động mạnh hơn ở động vật được xử lý bằng nước muối. Gutierrez-Fernandez et al 77trong một mô hình tắc MCA vĩnh viễn ở chuột cũng chứng minh rằng điều trị sớm (30 phút sau khi tắc) và điều trị kéo dài (14 ngày) với CDP-choline với liều 500 mg / kg làm tăng đáng kể số lượng tế bào dương tính với BrdU, cho thấy sự phát triển thần kinh tích cực trong khu vực PI.

Citicoline có thể tạo điều kiện phục hồi bằng cách tăng cường sự phát triển synap và quá trình synap. Việc sử dụng Citicoline đã dẫn đến sự điều hòa của synolinehysin ở vùng penumbra, 77 có thể là dấu hiệu của hoạt động synap tăng lên, vì synolinehysin điều chỉnh sự phục hồi của bể nang tái chế và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình nội bào. 96 Quản lý CDP-choline trong 28 ngày, bắt đầu 24 giờ sau khi tắc MCA, tăng cường độ phức tạp đuôi gai và mật độ cột sống trong các tế bào hình chóp (lớp V) ở vùng không bị tổn thương của vỏ não vận động so với nhóm nhiễm mặn. 97Phân tích tính toàn vẹn đuôi gai ở khu vực biên giới trực tiếp trong khu vực PI cho thấy sự khác biệt giữa động vật được điều trị bằng citicoline và kiểm soát với xu hướng giá trị quan trọng ( P = 0,082). 92 Điều trị nuôi cấy tế bào thần kinh nguyên phát từ vỏ não somatosensory bằng CDP-choline làm tăng chiều dài tế bào thần kinh, điểm nhánh và tổng diện tích chiếm bởi tế bào thần kinh. 98 Ngoài ra, sử dụng CDP-choline hàng ngày từ lúc thụ thai (ăn vào mẹ) cho đến ngày sau sinh 60 đến chuột Long Long Evans dẫn đến sự gia tăng đáng kể về chiều dài và điểm nhánh của đuôi gai và bướu cơ bản trong các tế bào thần kinh hình chóp của lớp vỏ thần kinh 2, 3 và 5. 98

Angiogenesis là một tính năng chính của tái tạo mạch thần kinh sau đột quỵ, và các mạch mới được hình thành có thể cung cấp một giàn giáo cho việc di chuyển các tế bào thần kinh đến khu vực PI. 99 Krupinski et al 70 đã chứng minh rằng citicoline gây ra sự hình thành mạch bằng cách cải thiện sự sống còn của tế bào nội mô mạch máu / con người não mạch máu trong (hCMEC / D3) thông qua con đường liên quan đến kinase tín hiệu quy định phosphor-bào (ERK1 / 2) và thụ thể insulin chất nền-1 (IRS- 1). Trong hCMEC / D3 citicoline đã kích thích sự biểu hiện của ERK1 / 2. Ngoài ra, biểu hiện của IRS-1 – một bộ điều biến sự biệt hóa của các tế bào nội mô mạch máu 100– đã được tăng lên trong các tế bào hCMEC / D3 được điều trị bằng citicoline. Điều trị bằng citicoline làm tăng số lượng microvessels dương tính với CD31 và tăng đáng kể số lượng microvessels dương tính (hoạt động) trong khu vực PI sau 21 ngày sau đột quỵ. 70

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một yếu tố tạo mạch có vai trò chính trong cân bằng nội môi mạch máu. 101 Ở chuột bị tắc MCA vĩnh viễn và được điều trị bằng citicoline, biểu hiện tăng VEGF so với động vật được điều trị bằng nước muối đã được quan sát. 77 Việc điều chỉnh VEGF có thể được liên kết với việc kích hoạt IRS-1, điều này góp phần quan trọng vào biểu hiện VEGF. 102

Các tế bào tiền thân nội mô (EPC) làm tăng sự thế chấp, tăng mật độ mao mạch, và tăng cường sự suy nhược thần kinh và sự phát sinh thần kinh sau khi thiếu máu não thử nghiệm, 103 , 104 và tăng EPC trong tuần đầu tiên ở bệnh nhân bị đột quỵ. 105 Sử dụng 2.000 mg citicoline từ ngày đầu tiên của đột quỵ thiếu máu cục bộ dẫn đến tăng EPC lưu hành vào ngày thứ 7 so với bệnh nhân 106 không điều trị và kết quả lâm sàng tốt hơn.

Điều chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh

Phục hồi sau đột quỵ được điều chế bởi các chất dẫn truyền thần kinh. Dopamine (DA) và acetylcholine (ACh) ảnh hưởng đến phản ứng cảm xúc, nhận thức và vận động. Citicoline thúc đẩy những thay đổi trong thụ thể DA não và điều chỉnh sự giải phóng DA. 107 Đột quỵ thiếu máu cục bộ chủ yếu xảy ra ở người cao tuổi và lão hóa có liên quan đến việc giảm số lượng thụ thể DA và ACh. 93 Sử dụng citicoline trong 7 tháng với liều 100 mg / kg hoặc 500 mg / kg mỗi ngày đối với chuột già dẫn đến sự phục hồi một phần chức năng và mật độ của thụ thể. Động vật được điều trị cho thấy sự gia tăng phụ thuộc liều vào mật độ thụ thể DA và ACh, trong khi động vật đối chứng cho thấy giảm đáng kể mật độ thụ thể DA và ACh. 93 Radad et al 108đã chứng minh rằng CDP-choline có thể làm giảm mất tế bào dopaminergic gây ra bởi MMP (+) và glutamate trong nuôi cấy tế bào mesencephalic nguyên phát. Trong một nghiên cứu khác, việc bổ sung nồng độ khác nhau của sản phẩm phân hủy citicoline, choline, vào lát chuột và tiểu não kích thích khác nhau cơ bản và gợi lên sự giải phóng ACh, chỉ ra rằng choline tự do có thể được sử dụng như một nguồn tổng hợp ACh. 109 Kakihana et al 29trong một mô hình tắc hai bên thoáng qua của các động mạch cảnh chung (sau khi tắc vĩnh viễn cả hai động mạch đốt sống) đã quan sát thấy rằng sử dụng CDP-choline với liều 250 mg / kg tăng tốc sử dụng glucose và khôi phục tổng hợp acetylcholine. N-acetyl-aspartate (NAA) là một chất chuyển hóa chính nằm chủ yếu trong các tế bào thần kinh và sợi trục hình chóp. NAA có liên quan đến tính dẻo của tế bào thần kinh, tín hiệu axonon glia, năng lượng ty thể và chuyển hóa lipid myelin và được xem như một dấu hiệu thay thế của tính toàn vẹn và khả năng tồn tại của mô thần kinh. 110 Yoon et al 111 trong 1Nghiên cứu quang phổ H MR đã quan sát thấy rằng citicoline dùng trong 4 tuần với liều 2.000 mg / ngày tăng đều đặn nồng độ NAA và Cho trước trán sau tuần điều trị thứ hai và thứ tư.

Citicoline cũng có thể tăng cường năng lượng sinh học thùy trán và bằng cách này kích hoạt sự chú ý, nhiệm vụ bộ nhớ và xử lý thông tin tốc độ. Silvery et al 94 trong một nghiên cứu quang phổ MR ( 31 P) đã xác định rằng việc uống 500 hoặc 2.000 mg citicoline trong 6 tuần tới 16 người đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh dẫn đến sự gia tăng lượng-NTP cụ thể theo vùng nồng độ ATP) và PCr (phản ánh các cửa hàng đệm phosphate năng lượng cao) và trong phospholipids màng ở thùy trán (vỏ não trước).Đi đến:

Phần kết luận

Dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng hỗ trợ bằng chứng cho thấy citicoline là một loại thuốc đa phương thức với cửa sổ điều trị kéo dài và tác dụng bảo vệ thần kinh và tái tạo thần kinh. Citicoline hoạt động ở các giai đoạn thời gian và sinh hóa khác nhau của dòng thác thiếu máu cục bộ và làm suy giảm độc tính glutamate, stress oxy hóa, apoptosis và rối loạn chức năng BBB. Citicoline cũng điều chỉnh chuyển hóa dẫn truyền thần kinh; tăng cường tính dẻo dai; và kích hoạt sự phát sinh thần kinh, quá trình synap và sự hình thành mạch. Điều trị cấp tính và lâu dài với citicoline là an toàn và trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng có hiệu quả và cải thiện kết quả chức năng. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thử nghiệm thêm với liều citicoline thấp hơn và mô hình đột quỵ tương ứng với thực hành lâm sàng, cũng như các thử nghiệm lâm sàng được lên kế hoạch đầy đủ, là cần thiết.Đi đến:

Chú thích

Tiết lộ

Không có nguồn tài trợ đã được sử dụng trong việc chuẩn bị đánh giá này. Các tác giả báo cáo không có xung đột lợi ích trong công việc này.Đi đến:

Người giới thiệu

1. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, Mensah GA, et al. Gánh nặng bệnh tật, thương tích và các yếu tố rủi ro toàn cầu năm 2010 (GBD 2010) và nhóm chuyên gia Đột quỵ GBD. Gánh nặng toàn cầu và khu vực của đột quỵ trong năm 1990 Chiếc2010: những phát hiện từ gánh nặng nghiên cứu về bệnh tật toàn cầu năm 2010. Lancet. 2014; 383 (9913): 245 bóng254. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Saposnik G, Kapral MK, Liu Y, et al. Các nhà điều tra của Cơ quan đăng ký Mạng đột quỵ Canada. Nhóm nghiên cứu kết quả đột quỵ Canada (SORCan) Nhóm làm việc IScore: điểm số rủi ro để dự đoán tử vong sớm sau khi nhập viện vì đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Vòng tuần hoàn. 2011; 123 : 739 Ảo749. [ PubMed ] [ Học giả Google ]3. Skolarus LE, Burke JF, Brown DL, Freedman VA. Hiểu về sự sống sót sau đột quỵ: mở rộng khái niệm về khuyết tật sau chấn thương. Đột quỵ. 2014; 45 : 224 đỉnh230. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Astrup J, Siesjö BK, Symon L. Ngưỡng trong thiếu máu não – thiếu máu não cục bộ. Đột quỵ. 1981; 12 : 723 Ảo725. [ PubMed ] [ Học giả Google ]5. Marchal G, Beaudouin V, Rioux P, et al. Sự tồn tại kéo dài của khối lượng đáng kể của mô não có khả năng tồn tại sau đột quỵ: một nghiên cứu PET-CT tương quan với phân tích dữ liệu dựa trên voxel. Đột quỵ. 1996; 27 : 599 Kính606. [ PubMed ] [ Học giả Google ]6. Nam tước JC. Lập bản đồ vùng thiếu máu não bằng PET: một cách tiếp cận mới. Óc. 2001; 124 (Pt 1): 2 Tiếng4. [ PubMed ] [ Học giả Google ]7. del Zoppo GJ, Sharp FR, Heiss WD, Albers GW. Sự không đồng nhất trong bán đảo. J Cereb Lưu lượng máu. 2011; 31 : 1836 Từ1851. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Heiss WD, Huber M, Fink GR, et al. Rối loạn tiến triển của mô khả thi peri-infarct trong đột quỵ thiếu máu cục bộ. J Cereb Lưu lượng máu. 1992; 12 : 193 Từ 203. [ PubMed ] [ Học giả Google ]9. Marchal G, Benali K, Iglesias S, Viader F, Derlon JM, Nam tước JC. Lập bản đồ dựa trên Voxel về tổn thương thiếu máu cục bộ không hồi phục với PET trong đột quỵ cấp tính. Óc. 1999; 122 (Pt 12): 2387 Từ2400. [ PubMed ] [ Học giả Google ]10. Baron JC, Marchal G. Lõi thiếu máu cục bộ và xương cụt trong đột quỵ ở người. Đột quỵ. 1999; 30 : 1150 Ném1153. [ PubMed ] [ Học giả Google ]11. Kaufmann AM, Firlik AD, Fukui MB, Wechsler LR, Jungries CA, Yonas H. Lõi thiếu máu cục bộ và penumbra trong đột quỵ ở người. Đột quỵ. 1999; 30 : 93 [ PubMed ] [ Học giả Google ]12. Trở lại T, Zhao W, Ginsberg MD. Phân tích hình ảnh ba chiều của quá trình chuyển hóa glucose máu – tách dòng máu và mối tương quan điện sinh lý của nó trong bệnh thiếu máu cục bộ cấp tính sau tắc động mạch não giữa. J Cereb Lưu lượng máu. 1995; 15 : 56615577. [ PubMed ] [ Học giả Google ]13. Trở lại T, Kohno K, Hossmann KA. Các lệch DC âm tính sau khi tắc động mạch não giữa và trầm cảm lan truyền do K + / Cl  gây ra: ảnh hưởng đến lưu lượng máu, oxy hóa mô và điện não đồ. J Cereb Lưu lượng máu. 1994; 14 : 12 bóng19. [ PubMed ] [ Học giả Google ]14. Hossmann KA. Khử cực periinfarct. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1996; 8 (3): 195 trục208. [ PubMed ] [ Học giả Google ]15. Pinard E, Nallet H, MacKenzie ET, Seylaz J, Roussel S. Thay đổi vi tuần hoàn Penumbral liên quan đến khử cực peri-infarct ở chuột. Đột quỵ. 2002; 33 : 606 Cáp612. [ PubMed ] [ Học giả Google ]16. Busch E, Gyngell ML, Eis M, Hoehn-Berlage M, Hossmann KA. Suy giảm lan truyền vỏ não do kali trong thiếu máu não cục bộ ở chuột: đóng góp vào tăng trưởng tổn thương được đánh giá bằng NMR có sức nặng khuếch tán và hình ảnh sinh hóa. J Cereb Lưu lượng máu. 1996; 16 : 1090 bóng1099. [ PubMed ] [ Học giả Google ]17. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Jr, et al. Hội đồng đột quỵ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. Hội đồng điều dưỡng tim mạch. Hội đồng về bệnh mạch máu ngoại biên. Hội đồng Hướng dẫn về Tim mạch lâm sàng để quản lý sớm bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: một hướng dẫn cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe từ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ / Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ. Đột quỵ. 2013; 44 : 870 bóng947. [ PubMed ] [ Học giả Google ]18. van Wijngaarden JDH, Dirks M, Huijsman R, Niessen LW, Fabbricotti IN, Dippel DWJ. Thúc đẩy điều tra huyết khối cấp tính cho đột quỵ thiếu máu cục bộ (PRACTICE) Các nhà điều tra tỷ lệ huyết khối của bệnh viện đối với đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: ảnh hưởng của văn hóa tổ chức. Đột quỵ. 2009; 40 : 3390 Từ3392. [ PubMed ] [ Học giả Google ]19. MD Ginsberg. Neuroprotection cho thiếu máu não: quá khứ, hiện tại và tương lai. Thần kinh học. 2008; 55 : 363 Phiên389. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lapchak PA. Phương pháp điều trị mới nổi: thuốc đa mục tiêu pleiotropic để điều trị nạn nhân đột quỵ. Dịch đột quỵ Res. 2011; 2 : 129 Tiếng135. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Kennedy EP, Weiss SB. Các chức năng của coenzyme cytidine. J Biol Hóa. 1956; 222 : 193 Tiếng214. [ PubMed ] [ Học giả Google ]22. G-Coviella IL, Wurtman RJ. Tăng cường bởi cytidine của tổng hợp phospholipid màng. J Neurochem. 1992; 59 : 338 [ PubMed ] [ Học giả Google ]23. Savci V, Wurtman RJ. Tác dụng của cytidine đối với sự tổng hợp phospholipid màng trong các lát chuột. J Neurochem. 1995; 64 : 378 Ném384. [ PubMed ] [ Học giả Google ]24. Shuaib A, Yang Y, Li Q. Đánh giá hiệu quả của citicoline trong đột quỵ thiếu máu cục bộ ở chuột: tác dụng bảo vệ thần kinh khi sử dụng một mình hoặc kết hợp với urokinase. Neurol Exp. 2000; 161 : 733 Ảo739. [ PubMed ] [ Học giả Google ]25. Secades JJ, Alvarez-Sabin J, Rubio F, Lozano R, Davalos A, Castillo J, Người điều tra thử nghiệm Citicoline trong xuất huyết nội sọ: một nghiên cứu thí điểm đa trung tâm, mù đôi, kiểm soát giả dược Tiểu não. 2006; 21 : 380 ĐÁ385. [ PubMed ] [ Học giả Google ]26. Cho HJ, Kim YJ. Hiệu quả và an toàn của citicoline uống trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: nghiên cứu giám sát thuốc trong 4.191 trường hợp. Phương pháp Tìm Exp Clinic Pharmacol. 2009; 31 : 171 Từ176. [ PubMed ] [ Học giả Google ]27. Davalos A, Secades J. Citicoline: cập nhật lâm sàng và tiền lâm sàng 2009 Vang2010. Đột quỵ. 2011; 42 : S36 dây S39. [ PubMed ] [ Học giả Google ]28. Alvarez-Sabin J, Ortega G, Jacas C, et al. Điều trị lâu dài với citicoline có thể cải thiện suy giảm nhận thức mạch máu sau đột quỵ. Tiểu não. 2013; 35 : 146 Phiên bản 154. [ PubMed ] [ Học giả Google ]29. Kakihana M, Fukuda N, Suno M, Nagaoka A. Ảnh hưởng của CDP-choline đến sự thiếu hụt thần kinh và chuyển hóa glucose não trong mô hình chuột bị thiếu máu não. Đột quỵ. 1988; 19 : 217 Từ 222. [ PubMed ] [ Học giả Google ]30. Schabitz WR, Weber J, Takano K, Sandage BW, Locke KW, Fisher M. Ảnh hưởng của điều trị kéo dài với citicoline trong thiếu máu cục bộ thử nghiệm tạm thời. J Neurol Sci. 1996; 138 : 21 Ném25. [ PubMed ] [ Học giả Google ]31. Hurtado O, Pradillo JM, Fernandez-Lopez D, et al. Việc trì hoãn điều trị sau thiếu máu cục bộ của CDP-choline làm tăng sự liên kết EAAT2 với các bè lipid và bảo vệ thần kinh trong đột quỵ thử nghiệm. Neurobiol Dis. 2008; 29 : 123 Tiếng131. [ PubMed ] [ Học giả Google ]32. de Lecinana AM, Gutierrez M, Roda JM, Carceller F, Diez-Tejedor E. Hiệu quả của điều trị kết hợp với tan huyết khối và citicoline trong mô hình chuột bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ. J Neurol Sci. 2006; 247 (2): 121 Từ 129. [ PubMed ] [ Học giả Google ]33. Onal MA, Li F, Tatlisumak T, Locke KW, Sandage BW, Fisher M. Tác dụng hiệp đồng của citicoline và MK-801 trong thiếu máu não cục bộ thử nghiệm tạm thời ở chuột. Đột quỵ. 1997; 28 : 1060 bóng1065. [ PubMed ] [ Học giả Google ]34. Hurtado O, Moro MA, Cardenas A, et al. Neuroprotection được cung cấp bởi chính quyền citicoline trong thiếu máu não thử nghiệm: Ảnh hưởng đến vận chuyển glutamate. Neurobiol Dis. 2005; 18 : 336 Tiếng345. [ PubMed ] [ Học giả Google ]35. Takasaki K, Uchida K, Fujikawa R, et al. Tác dụng bảo vệ thần kinh của citidine-5-diphosphocholine đối với trí nhớ không gian bị suy yếu trong một mô hình chuột của chứng mất trí nhớ mạch máu não. J Pharmacol Sci. 2011; 116 : 232 vang237. [ PubMed ] [ Học giả Google ]36. Bustamante A, Girust D, Garcia-Bonilla L, Campos M, Rosell A, Montaner J. Citicoline trong các mô hình động vật tiền lâm sàng của đột quỵ: phân tích tổng hợp cho thấy cấu hình bảo vệ thần kinh tối ưu và các bước còn thiếu để nhảy vào đột quỵ thử nghiệm lâm sàng. J Neurochem. 2012; 123 : 217 Ảo225. [ PubMed ] [ Học giả Google ]37. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E, Kutsuzawa, et al. Điều trị nhồi máu não cấp tính bằng tiền chất choline trong nghiên cứu kiểm soát giả dược mù đôi đa trung tâm. Đột quỵ. 1988; 19 : 211 vang216. [ PubMed ] [ Học giả Google ]38. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. Một thử nghiệm ngẫu nhiên liều đáp ứng của citicoline ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Nhóm nghiên cứu đột quỵ Citicoline. Thần kinh. 1997; 49 (3): 671 Từ678. [ PubMed ] [ Học giả Google ]39. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE, Citicoline Stroke Research Group Một thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên về citicoline ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Đột quỵ. 1999; 30 : 2592 Vang2597. [ PubMed ] [ Học giả Google ]40. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE, Nhóm nghiên cứu đột quỵ Citicoline Một thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên giai đoạn III của 2000 mg citicoline ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Thần kinh. 2001; 57 (9): 1595 Từ1602. [ PubMed ] [ Học giả Google ]41. Davalos A, Castillo J, Alvarez-Sabin J, et al. Citicoline uống trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: một phân tích dữ liệu bệnh nhân cá nhân tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng. Đột quỵ. 2002; 33 : 2850 Từ2857. [ PubMed ] [ Học giả Google ]42. Tiết kiệm JL. Citicoline: cập nhật về một tác nhân đầy hứa hẹn và có sẵn rộng rãi để bảo vệ thần kinh và giảm đau thần kinh. Rev Neurol Dis. 2008; 5 : 167 Từ177. [ PubMed ] [ Học giả Google ]43. Davalos A, Alvarez-Sabin J, Castillo J, et al. Các nhà điều tra thử nghiệm Citicoline quốc tế trên các nhà điều tra thử nghiệm đột quỵ (ICTUS) Citicoline trong điều trị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính: một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, kiểm soát giả dược (thử nghiệm ICTUS) Lancet. 2012; 380 : 349 Phiên357. [ PubMed ] [ Học giả Google ]44. Trifirò G, Spina E. Những thay đổi liên quan đến tuổi trong dược lực học: tập trung vào các loại thuốc tác động lên hệ thần kinh và tim mạch trung ương. Curr Metab ma túy. 2011; 12 (4): 542 Từ549. [ PubMed ] [ Học giả Google ]45. Plataras C, Tsakiris S, Angelogianni P. Tác dụng của CDP-choline đối với acetylcholinesterase não và Na (+) , K (+) -ATPase ở chuột trưởng thành. Sinh hóa lâm sàng. 2000; 33 : 351 Quảng357. [ PubMed ] [ Học giả Google ]46. Adibhatla RM, Hatcher JF. Citicoline làm giảm kích thích phospholipase A2 và tạo gốc hydroxyl trong thiếu máu não thoáng qua. J Neurosci Res. 2003; 73 : 308 bóng315. [ PubMed ] [ Học giả Google ]47. Knapp S, Wurtman RJ. Tăng cường kết hợp axit béo tự do vào phospholipids bằng choline cộng với cytidine. Não Res. 1999; 822 : 52, 5959. [ PubMed ] [ Học giả Google ]48. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Tác dụng của citicoline đối với mức độ phospholipids và glutathione trong thiếu máu não thoáng qua. Đột quỵ. 2001; 32 : 2376 Từ2381. [ PubMed ] [ Học giả Google ]49. Ma X, Zhang H, Pan Q, et al. Tình trạng thiếu oxy / rối loạn chức năng hàng rào do nội mô gây ra và rối loạn điều hòa giảm protein có thể được cải thiện bởi Citicolone. PLoS Một. 2013; 8 : e82604. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Mir C, Clotet J, Aledo R, et al. CDP-choline ngăn chặn sự chết tế bào qua trung gian glutamate trong tế bào thần kinh hạt tiểu não. J Mol Neurosci. 2003; 20 : 53 bóng60. [ PubMed ] [ Học giả Google ]51. Rothstein JD, Martin L, Levey AI, Dykes-Hoberg M, et al. Nội địa hóa các chất vận chuyển glutamate thần kinh và thần kinh đệm. Thần kinh. 1994; 13 : 713 Ném725. [ PubMed ] [ Học giả Google ]52. Rao VLR, Rao AM, Dogan A, et al. Glial glutamate vận chuyển GLT-1 xuống quy định trước khi chết nơ-ron thần kinh chậm ở đồi thị gerbil sau thiếu máu não toàn cầu thoáng qua. Neurochem Int. 2000; 36 : 531 Vang537. [ PubMed ] [ Học giả Google ]53. Kim K, Lee SG, Kegelman TP, et al. Vai trò của chất vận chuyển axit amin kích thích-2 (EAAT2) và glutamate trong thoái hóa thần kinh: cơ hội để phát triển phương pháp trị liệu mới. Tế bào J Tế bào. 2011; 226 : 2484 Từ2493. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Harvey BK, Airavaara M, Hinzman J, et al. Mục tiêu biểu hiện quá mức của chất vận chuyển glutamate 1 (GLT-1) làm giảm chấn thương não do thiếu máu cục bộ trong mô hình chuột bị đột quỵ. PLoS Một. 2011; 6 (8): e2135. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Chân PH. Các gốc oxy phản ứng trong tín hiệu và thiệt hại trong não thiếu máu cục bộ. J Cereb Lưu lượng máu. 2001; 21 : 2, 14 . [ PubMed ] [ Học giả Google ]56. Kishimoto K, Li RC, Zhang J, et al. Cytosolic phospholipase A2 alpha khuếch đại biểu hiện cyclooxygenase-2 sớm, stress oxy hóa và phosphorol hóa MAP kinase sau thiếu máu não ở chuột. J Neuroinflammation. 2010; 7 : 42. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Kim DK, Rordorf G, Nemenoff RA, Koroshetz WJ, Bonventre JV. Glutamate tăng cường ổn định hoạt động của hai dạng phospholipase A2 tế bào học trong nuôi cấy vỏ não. Sinh hóa J. 1995; 310 (Pt 1): 83 bóng90. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Katsuki H, Okuda S. Arachidonic acid là một chất độc thần kinh và thần kinh. Prog Neurobiol. 1995; 46 : 607 đỉnh636. [ PubMed ] [ Học giả Google ]59. Trovarelli G, de Medio GE, Dorman RV, Piccinin GL, Horrocks LA, Porcellati G. Tác dụng của cytidine diphosphate choline (CDP-choline) đối với sự thay đổi do thiếu máu cục bộ của lipid não trong gerbil. Thần kinh Res. 1981; 6 : 821 Ném833. [ PubMed ] [ Học giả Google ]60. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Thay đổi lipid trong thiếu máu cục bộ thoáng qua: có thể có cơ chế mới của bảo vệ thần kinh CDP-choline. J Neurochem. 2000; 75 : 2528 Ảo2535. [ PubMed ] [ Học giả Google ]61. Arrigoni E, Averet N, Cohadon F. Tác dụng của CDP-choline đối với các hoạt động phospholipase A2 và cholinephosphotransferase sau chấn thương não gây lạnh ở thỏ. Dược phẩm sinh hóa. 1987; 36 : 3697 Từ 3700. [ PubMed ] [ Học giả Google ]62. de la Cruz JP, Villalobos MA, Cuerda MA, Guerrero A, Gonzalez-Correa JA, Sanchez De La Cuesta F. Ảnh hưởng của S-adenosyl-L-methionine trên peroxide và glutathione mức lipid trong lát chuột não tiếp xúc với tái oxy sau khi thiếu oxy-glucose. Thần kinh Lett. 2002; 318 : 103 đỉnh107. [ PubMed ] [ Học giả Google ]63. Kerr JFR, Wyllie AH, Curriet AR. Apoptosis: một hiện tượng sinh học cơ bản với ý nghĩa rộng trong động học mô. Br J Ung thư. Năm 1972; 26 : 239 Ném257. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Mitsios N, Gaffney J, Krupinski J, et al. Biểu hiện của các phân tử tín hiệu liên quan đến apoptosis trong mô đột quỵ thiếu máu cục bộ ở người. Tế bào sinh hóa tế bào. 2007; 47 : 73 Tiếng86. [ PubMed ] [ Học giả Google ]65. Ramos-Cejudo J, Gutierrez-Fernandez M, Rodriguez-Frutos B, et al. Sự khác biệt biểu hiện gen không gian và thời gian ở các vùng lõi và vùng xung quanh trong đột quỵ thử nghiệm: phân tích microarray. PLoS Một. 2012; 7 (12): e52121. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Broughton BRS, Reutens DC, Sobey CG. Cơ chế apoptotic sau thiếu máu não. Đột quỵ. 2009; 40 : e31 dây điện tử. [ PubMed ] [ Học giả Google ]67. Yên CL, Mar MH, Zeisel SH. Apoptosis do thiếu hụt choline trong các tế bào PC12 có liên quan đến giảm phosphatidylcholine màng và sprialomyelin, tích lũy ceramide và diacylglycerol, và kích hoạt caspase. FASEB J. 1999; 13 : 135 Tiếng142. [ PubMed ] [ Học giả Google ]68. Morton CC, Aitchison AJ, Gehrig K, Ridgway ND. Một cơ chế để ngăn chặn con đường CDP-choline trong quá trình apoptosis. J Lipid Res. 2013; 54 : 3373 bóng3384. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Krupinski J, Ferrer I, Bar tắc động mạch ở chuột. Thần kinh học. 2002; 42 : 846 bóng854. [ PubMed ] [ Học giả Google ]70. Krupinski J, Abudawood M, Matou-Nasri S, et al. Citicoline gây ra sự hình thành mạch cải thiện sự sống sót của các tế bào nội mô mạch máu / mạch máu não người thông qua các con đường liên quan đến ERK1 / 2 và cơ chất thụ thể insulin-1. Tế bào Vasc. 2012; 4 : 20. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Sahin S, Alkan T, Temel SG, Tureyen K, Tolunay S, Korfali E. Tác dụng của citicoline được sử dụng một mình và kết hợp với hạ thân nhiệt nhẹ đối với apoptosis gây ra bởi thiếu máu não cục bộ ở chuột. J lâm sàng thần kinh. 2010; 17 : 227 Cáp231. [ PubMed ] [ Học giả Google ]72. Sobrado M, Lopez MG, Carceller F, Garcia AG, Roda JM. Kết hợp nimodipine và citicoline làm giảm kích thước nhồi máu, làm giảm apoptosis và tăng biểu hiện bcl-2 sau khi thiếu máu não cục bộ. Khoa học thần kinh. 2003; 118 : 107 Phản113. [ PubMed ] [ Học giả Google ]73. Haimovitz-Friedman A, Kolesnik RN, Fuks Z. Ceramide báo hiệu trong quá trình apoptosis. Brit Med Bull. 1997; 53 : 539 cường553. [ PubMed ] [ Học giả Google ]74. Gaultier A, Wu X, Le Moan N, et al. Protein liên quan đến thụ thể lipoprotein mật độ thấp 1 là một thụ thể thiết yếu cho quá trình thực bào của myelin. Tế bào J. 2009; 122 : 1155 bóng1162. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, et al. Calreticulin trên bề mặt tế bào bắt đầu sự thanh thải của các tế bào khả thi hoặc apoptotic thông qua hoạt hóa chuyển hóa của LRP trên thực bào. Tế bào. 2005; 123 : 321 CƠ SỞ. [ PubMed ] [ Học giả Google ]76. Fernandez-Castaneda A, Arandjelovic S, Stiles TL, et al. Xác định tương tác protein-1 liên quan đến thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDL) trong hệ thần kinh trung ương myelin cho thấy vai trò trong việc giải phóng các mảnh vỡ tế bào hoại tử. J Biol Hóa. 2013; 288 : 4538 Ném4548. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Gutierrez-Fernandez M, Rodriguez-Frutos B, Fuentes B, et al. Điều trị CDP-choline gây ra biểu hiện dấu hiệu dẻo não trong đột quỵ động vật thí nghiệm. Neurochem Int. 2012; 60 : 310 Từ317. [ PubMed ] [ Học giả Google ]78. Hurtado O, Hernandez-Jimenez M, Zarruk JG, et al. Citicoline (CDP-choline) làm tăng biểu hiện Sirtuin1 đồng thời với bảo vệ thần kinh trong đột quỵ thử nghiệm. J Neurochem. 2013; 126 : 819 cường826. [ PubMed ] [ Học giả Google ]79. Zhang T, Kraus WL. Sự điều hòa phụ thuộc SIRT1 của chất nhiễm sắc và phiên mã: liên kết sự trao đổi chất và tín hiệu NAD (+) với sự kiểm soát các chức năng của tế bào. Biochim Biophys Acta. 2010; 1804 : 1666 cường1675. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Ye J, Liu Z, Wei J, et al. Tác dụng bảo vệ của SIRT1 đối với độc tính của các yếu tố có nguồn gốc vi mô do LPS gây ra cho các tế bào PC12 thông qua con đường apoptotic phụ thuộc p53-caspase-3. Thần kinh Lett. 2013; 553 : 72 Mã77. [ PubMed ] [ Học giả Google ]81. Hawkins BT, Abbruscato TJ, Egleton RD, et al. Nicotine làm tăng tính thấm hàng rào máu não in vivo và thay đổi sự phân phối protein liên kết chặt chẽ của vi mạch não. Não Res. 2004; 1027 : 48 bóng58. [ PubMed ] [ Học giả Google ]82. Strazielle N, Ghersi-Egea JF. Sinh lý học của các giao diện máu-não liên quan đến việc xử lý não của các hợp chất nhỏ và các đại phân tử. Mol Pharm. 2013; 15 : 1473 Từ1491. [ PubMed ] [ Học giả Google ]83. Fanning AS, Jameson BJ, Jesaitis LA, Anderson JM. Protein liên kết chặt chẽ ZO-1 thiết lập một liên kết giữa protein màng tế bào và màng tế bào actin. J Biol Hóa. 1998; 273 : 29745 Từ29753. [ PubMed ] [ Học giả Google ]84. Inamura A, Adachi Y, Inoue T, et al. Điều trị làm mát thoáng qua làm tăng tính thấm của các tế bào nội mô mao mạch não thông qua sự chuyển vị của claudin-5. Thần kinh Res. 2013; 38 : 1641161647. [ PubMed ] [ Học giả Google ]85. Xia YP, He QW, Li YN, et al. Protein nhím sonic tái tổ hợp của con người điều chỉnh sự biểu hiện của ZO-1 và thỉnh thoảng bằng cách kích hoạt angiopoetin-1 trong tổn thương đột quỵ. PLoS Một. 2013; 8 : e68891. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Jiao H, Wang Z, Liu Y, Wang P, Xue Y. Vai trò cụ thể của các protein nối chặt chẽ claudin-5, constludin và ZO-1 của hàng rào máu não trong một sự xúc phạm thiếu máu não cục bộ. J Mol Neurosci. 2011; 44 : 130 bóng139. [ PubMed ] [ Học giả Google ]87. Knowland D, Arac A, Sekiguchi K, et al. Từng bước tuyển dụng các con đường xuyên qua tế bào và tế bào làm cơ sở phá vỡ hàng rào máu não trong đột quỵ. Thần kinh. 2014; 82 : 603 bóng617. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Schreibelt G, Kooij G, Reijerkerk A, et al. Các loài oxy phản ứng làm thay đổi động lực liên kết chặt chẽ nội mô não thông qua tín hiệu RhoA, PI3 kinase và PKB. FASEB J. 2007; 21 : 3666 bóng3676. [ PubMed ] [ Học giả Google ]89. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. CDP-choline: bảo vệ thần kinh trong thiếu máu cục bộ thoáng qua của gerbils. J Neurosci Res. 1999; 58 : 697 bóng705. [ PubMed ] [ Học giả Google ]90. Baskaya MK, Dogan A, Rao AM, Dempsey RJ. Tác dụng bảo vệ thần kinh của citicoline đối với phù não và phá vỡ hàng rào máu não sau chấn thương sọ não. J Neurosurg. 2000; 92 : 448 [ PubMed ] [ Học giả Google ]91. Yepes M, Sandkvist M, Moore EG, Bugge TH, Strickland DK, Lawrence DA. Chất kích hoạt plasminogen loại mô gây ra mở hàng rào máu não thông qua protein liên quan đến thụ thể LDL. J Đầu tư lâm sàng. 2003; 112 : 1533 Cáp1540. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Diederich K, Frauenknecht K, Minnerup J, et al. Citicoline tăng cường quá trình tái tạo thần kinh sau đột quỵ thử nghiệm trên chuột. Đột quỵ. 2012; 43 : 1931 191940. [ PubMed ] [ Học giả Google ]93. Gimenez R, Raich J, Aguilar J. Những thay đổi trong thụ thể dopamine và acetylcholine của não gây ra bởi điều trị CDP-choline mãn tính ở chuột già. Br J Pharmacol. Năm 1991; 104 : 575 Từ578. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. MM bạc, Dikan J, Ross AJ, et al. Citicoline tăng cường năng lượng sinh học thùy trán phía trước được đo bằng quang phổ cộng hưởng từ phốt pho. NMR Biomed. 2008; 10 : 1066 mật1075. [ PubMed ] [ Học giả Google ]95. Liu XS, Zhang ZG, Zhang RL, et al. Đột quỵ gây ra thay đổi hồ sơ gen liên quan đến sự hình thành thần kinh và sự hình thành mạch trong các tế bào tiền thân khu vực dưới não thất trưởng thành. J Cereb Lưu lượng máu. 2007; 27 : 564 Ảo574. [ PubMed ] [ Học giả Google ]96. Kwon SE, Chapman ER. Synrobihysin điều chỉnh động học của endocytosis túi tinh synap trong tế bào thần kinh trung ương. Thần kinh. 2011; 70 : 847 Từ854. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Hurtado O, Cardenas A, Pradillo JM và cộng sự. Một điều trị mãn tính với CDP-choline giúp cải thiện chức năng phục hồi và tăng độ dẻo của tế bào thần kinh sau đột quỵ thử nghiệm. Neurobiol Dis. 2007; 26 : 105 C1111. [ PubMed ] [ Học giả Google ]98. Rema V, Bali KK, Ramachandra R, Chugh M, Darokhan Z, Chaudhary R. Cytidine-5-diphosphocholine trong giai đoạn đầu đời làm tăng sự ổn định của sự phức tạp của các tế bào thần kinh ở vỏ não của chuột trưởng thành. Khoa học thần kinh. 2008; 155 : 556 bóng564. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Kojima T, Hirota Y, Ema M, et al. Các tế bào tiền thân thần kinh có nguồn gốc từ khu vực bán cầu di chuyển dọc theo một giàn giáo mạch máu về phía trước sau đột quỵ. Tế bào gốc. 2010; 28 : 545 Từ554. [ PubMed ] [ Học giả Google ]100. Rosell A, Morancho A, Navarro-Sobrino M, Martinez-Saez E, et al. Các yếu tố được tiết ra bởi các tế bào tiền thân nội mô giúp tăng cường phản ứng thần kinh sau khi thiếu máu não ở chuột. PLoS Một. 2013; 8 (9): e73244. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Martin KA, Merenick BL, Đinh M, et al. Rapamycin thúc đẩy sự biệt hóa tế bào cơ trơn mạch máu thông qua tín hiệu phản hồi thụ thể insulin-1 / phosphatidylinositol 3-kinase / Akt2. J Biol Hóa. 2007; 282 : 36112 cường36120. [ PubMed ] [ Học giả Google ]102. Ferrara N. Vai trò của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong điều hòa sinh lý mạch máu sinh lý. Am J Physiol Tế bào Physiol. 2001; 280 : C158 C1366. [ PubMed ] [ Học giả Google ]103. Jiang ZY, He Z, King BL, et al. Đặc điểm của nhiều con đường truyền tín hiệu của insulin trong việc điều chỉnh biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong các tế bào mạch máu và sự hình thành mạch. J Biol Hóa. 2003; 278 : 31964 Từ31971. [ PubMed ] [ Học giả Google ]104. Hecht N, Schneider UC, Czabanka M, et al. Các tế bào tiền thân nội mô làm tăng sự thế chấp và giải cứu huyết động trong một mô hình thiếu máu não mạn tính. J Cereb Lưu lượng máu. 2014; 34 : 1297 Từ1305. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Sobrino T, Hurtado O, Moro MA, et al. Sự gia tăng của các tế bào tiền thân nội mô lưu hành sau đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính có liên quan đến kết quả tốt. Đột quỵ. 2007; 38 : 2759 Từ2764. [ PubMed ] [ Học giả Google ]106. Sobrino T, Rodriguez-Gonzalez R, Blanco M, et al. Điều trị CDP-choline làm tăng các tế bào tiền thân nội mô lưu hành trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Neurol Res. 2011; 33 : 572 bóng577. [ PubMed ] [ Học giả Google ]107. Agut J, Ortiz JA, Wurtman RJ. Cytidine (5 ′) diphosphocholine điều chỉnh sự phóng thích dopamine K (+) trong striatum được đo bằng phương pháp vi phân. Ann NY Acad Khoa học. 2000; 920 : 332 [ PubMed ] [ Học giả Google ]108. Radad K, Gille G, Xiaojing J, Durany N, Rausch WD. CDP-choline làm giảm mất tế bào dopaminergic gây ra bởi MMP (+) và glutamate trong nuôi cấy tế bào mesencephalic chính. Int J Neurosci. 2007; 117 : 985 Mã998. [ PubMed ] [ Học giả Google ]109. Ulus IH, Wurtman RJ, Mauron C, Blusztajn JK. Choline làm tăng giải phóng acetylcholine và bảo vệ chống lại sự giảm kích thích do nồng độ phosphatide gây ra trong màng của chuột corpus striatum. Não Res. 1989; 484 : 217 [ PubMed ] [ Học giả Google ]110. Moffett JR, Ross BA, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetylaspartate trong CNS: từ neurodiagnostics đến neurobiology. Prog Neurobiol. 2007; 81 : 89 bóng131. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Yoon SJ, Lyoo IK, Kim HJ, et al. Thay đổi hóa học thần kinh ở bệnh nhân phụ thuộc methamphetamine được điều trị bằng cytidine-5′-diphosphate choline: nghiên cứu quang phổ cộng hưởng từ proton theo chiều dọc. Thần kinh thực vật. 2010; 35 (5): 1165 Từ1173. [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

The free CSS beautifier will compress the style files for your websites in seconds and it does not require download and installation.