THC và CBD tác động tới bệnh động kinh như thế nào

Động kinh là một bệnh mạn tính của hệ thống thần kinh trung ương được đặc trưng bởi các cơn động kinh không được tái phát. Có tới 30% bệnh nhân tiếp tục bị co giật mặc dù điều trị bằng thuốc chống co giật thích hợp. Sự hiện diện của các sự kiện dao động bất thường trong các mạng lưới thần kinh là một tính năng chính của bệnh động kinh. Hệ thống endocannabinoid có thể điều chỉnh các sự kiện dao động này và thay đổi hoạt động của tế bào thần kinh làm cho phytocannabinoids được tìm thấy trong Cannabis trở thành một lựa chọn điều trị tiềm năng cho bệnh nhân mắc chứng động kinh kháng trị. Nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh tác dụng chống co giật của một số phytocannabinoids bao gồm Δ9-tetrahydrocannabinol (9-THC) và Cannabidiol (CBD). Một số nghiên cứu quan sát nhỏ đã chứng minh phản ứng thuận lợi đối với chiết xuất thảo dược cần sa (CHE) có chứa nồng độ CBD cao ở trẻ em bị động kinh kháng trị. Hai thử nghiệm lâm sàng mù đôi lớn đánh giá hiệu quả của CBD cấp dược phẩm cũng đã được thực hiện ở trẻ em bị co giật kháng điều trị trong hội chứng Dravet và hội chứng Lennox-Gastaut. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện trong việc giảm co giật ở trẻ em dùng CBD so với các nhóm giả dược. Cho đến nay, có rất ít dữ liệu liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm cần sa để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc chứng động kinh kháng trị chỉ với một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng. Hai thử nghiệm lâm sàng mù đôi lớn đánh giá hiệu quả của CBD cấp dược phẩm cũng đã được thực hiện ở trẻ em bị co giật kháng điều trị trong hội chứng Dravet và hội chứng Lennox-Gastaut. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện trong việc giảm co giật ở trẻ em dùng CBD so với các nhóm giả dược. Cho đến nay, có rất ít dữ liệu liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm cần sa để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc chứng động kinh kháng trị chỉ với một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng. Hai thử nghiệm lâm sàng mù đôi lớn đánh giá hiệu quả của CBD cấp dược phẩm cũng đã được thực hiện ở trẻ em bị co giật kháng điều trị trong hội chứng Dravet và hội chứng Lennox-Gastaut. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện trong việc giảm co giật ở trẻ em dùng CBD so với các nhóm giả dược. Cho đến nay, có rất ít dữ liệu liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm dựa trên cần sa để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc chứng động kinh kháng trị chỉ với một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có kiểm soát.

Bạn đang xem bài viết:

---------- Các bài viết liên quan khác -----

Từ khóa

  • động kinh
  • hệ thống endocannabinoid
  • cần sa
  • tetrhydrocannabinol
  • cần sa

Chương và thông tin tác giả

Hiển thị +

1. Giới thiệu

Gần đây, đã có sự quan tâm mới về việc sử dụng cần sa ở những bệnh nhân bị động kinh kháng trị. Điều này, phần lớn, được thúc đẩy bởi một nhận thức cộng đồng rằng cần sa cung cấp một sự thay thế an toàn và tự nhiên cho các liệu pháp chống co giật thông thường. Tuy nhiên, các phytocannabinoids được tìm thấy trong cây cần sa cung cấp một số tính chất dược lý chống co giật rất độc đáo để đảm bảo thăm dò thêm.

Trong chương này, các tác giả sẽ đưa ra một đánh giá ngắn gọn về bệnh động kinh và bệnh động kinh sau đó là đánh giá về cách hệ thống endocannabinoid có thể thay đổi các quá trình liên quan đến việc truyền và ức chế động kinh. Sau đó, tiếp theo là đánh giá về phytocannabinoids và cơ chế hoạt động chống co giật của chúng. Cuối cùng, các tác giả cung cấp một nền tảng lịch sử về việc sử dụng cần sa để điều trị bệnh nhân bị động kinh và xem xét các thử nghiệm lâm sàng gần đây nhất.

2. Động kinh

Động kinh là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi các cơn động kinh không tái phát. Nó được định nghĩa là một bệnh về não trong đó bệnh nhân có (1) hai hoặc nhiều cơn động kinh không được điều trị xảy ra cách nhau hơn 24 giờ hoặc (2) một cơn động kinh không được chứng minh và xác suất bị co giật tiếp tục lớn hơn 60% [ 1 ]. Tỷ lệ mắc bệnh động kinh trên toàn thế giới được ước tính là từ 4 đến 10/1000 người mắc bệnh động kinh chiếm tới 0,5% gánh nặng bệnh tật toàn cầu [ 2 , 3 ]. Có sự khác biệt đáng kể về địa lý với tỷ lệ lưu hành của tỷ lệ lưu hành động kinh cao hơn nhiều ở các nước đang phát triển [ 4 ].

Hầu hết trẻ em và người lớn bị động kinh đáp ứng tốt với liệu pháp chống co giật với khoảng 50% người lớn và 70% trẻ em không bị co giật khi dùng thuốc chống co giật đầu tiên [ 5 , 6 , 7 ]. Lên đến 30% bệnh nhân bị động kinh có thể được coi là kháng thuốc được Liên đoàn Quốc tế Chống Động kinh xác định là đã thất bại hai hoặc nhiều phương pháp điều trị chống co giật thích hợp với liều lượng thích hợp [ 8 , 9 ].

Ở những bệnh nhân đã thất bại với hai loại thuốc chống co giật thích hợp, khả năng tự do co giật khi bổ sung thêm các liệu pháp chống co giật là thấp. Các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị động kinh kháng thuốc bao gồm các thử nghiệm tiếp theo về thuốc chống co giật, phẫu thuật cắt bỏ, kích thích đường dẫn thần kinh với sự tiếp nhận hoặc kích thích dây thần kinh phế vị và liệu pháp ăn kiêng [ 10 ]. Các thử nghiệm tiếp theo về thuốc chống co giật ở người lớn sẽ cho kết quả 16% bệnh nhân đã thất bại trong hai loại thuốc đầu tiên của họ trở nên không bị co giật [ 11 ]. Ở bệnh nhân nhi trong khi khả năng thuyên giảm từ 1 năm trở lên với các thử nghiệm thuốc tiếp theo cao hơn ở mức 57%, nhiều người sẽ tiếp tục tái phát theo thời gian [ 12]. Tỷ lệ thành công trong phẫu thuật cắt bỏ (được xác định là có được tự do động kinh Engel Class 1) ở bệnh nhân nhi và người lớn có tổn thương động kinh có thể phẫu thuật dao động trong khoảng từ 34 đến 90% tùy theo tính chất và mức độ tổn thương [ 10 , 13 ].

Một đánh giá đầy đủ về các quá trình dẫn đến bất thường não gây ra động kinh (động kinh) là vượt quá phạm vi của chương này. Tuy nhiên, để hiểu làm thế nào cannabinoids có thể có tiềm năng trong điều trị bệnh động kinh, cần biết các nguyên tắc cơ bản của các quá trình này. Một trong những dấu hiệu chính của bệnh động kinh là sự hiện diện của các sự kiện dao động bất thường trong mạng lưới nơ-ron dưới dạng gai nhọn tái phát và dao động tần số cao trong vùng động kinh của não bệnh nhân [ 14]. Những dao động bất thường này sau đó dẫn đến việc bắn ra các tế bào thần kinh đồng bộ quá mức gây ra cơn động kinh với sự thay đổi trong hành vi, hoạt động vận động hoặc cảm biến của bệnh nhân. Động kinh có thể do chấn thương (thiếu máu cục bộ hoặc chấn thương) đến cấu trúc não vỏ não hoặc rối loạn di truyền, viêm, cấu trúc và chuyển hóa trong não.15 ]. Suy giảm thần kinh có thể phát sinh từ những bất thường ở các thụ thể dẫn truyền thần kinh bị kích thích hoặc ức chế dẫn đến mất sự cân bằng bình thường giữa kích thích và ức chế tế bào thần kinh. Đặc biệt quan tâm đến sự phát sinh động kinh là các thụ thể glutamatergic N-methyl-D-aspartate (NMDA) và α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) kích thích [ 16 ]. Sự thay đổi trong chức năng kênh ion như được thấy trong bệnh lý động kinh liên quan đến bệnh lý như hội chứng Dravet cũng dẫn đến tình trạng giảm khả năng gây suy nhược thần kinh [ 17 ].

3. Hệ thống endocannabinoid và động kinh

Hệ thống endocannabinoid bao gồm hai thụ thể endocannabinoid nội sinh (CB1R và CB2R) hai endocannabinoid được sản sinh nội sinh của chúng; anandamide ( N -arachidonyl-ethanolamide) và 2-AG (2-arachadonoylglycerol) hoạt động như các phối tử CBR nội sinh cũng như các enzyme liên quan đến sản xuất và phân hủy endocannabinoid. Trong số các endocannabinoids được sản xuất trong não người, 2-AG được sản xuất ở nồng độ cao hơn nhiều và đóng vai trò quan trọng nhất trong việc điều hòa các mạng dao động [ 18 ]. Để có đánh giá đầy đủ về hệ thống endocannabinoid, vui lòng tham khảo phần giới thiệu của cuốn sách này và bài viết đánh giá của Ligresti et al. [ 19] CB1R là một trong những thụ thể kết hợp protein G (GPCR) dồi dào nhất trong não động vật có vú và được biểu hiện trên thiết bị đầu cuối sợi trục thần kinh. Để đáp ứng với việc kích hoạt tế bào thần kinh sau synap, anandamide (chất chủ vận CB1R một phần) và 2-AG (chất chủ vận CB1R đầy đủ) đều được sản xuất bên trong và được giải phóng bởi tế bào thần kinh sau synap. Kích hoạt các thụ thể CB1R trước synap bởi endocannabinoids sau đó dẫn đến sự ức chế tạm thời các kênh Ca 2+ điện áp và kích hoạt các kênh K + dẫn đến ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tiếp theo từ tế bào thần kinh tiền synap [ 20 ].

Mặc dù CB1R là một trong những GPCR được thể hiện phong phú nhất trong não, nhưng biểu hiện của nó tập trung trong một số nhóm tế bào thần kinh nhất định. Ví dụ, ở vùng hải mã, biểu hiện CB1R tập trung ở các đầu sợi trục của các tế bào nội tạng vùng GABAergic CA1 bị ức chế và các tài sản thế chấp Schaffer phát sinh từ các tế bào hình chóp CA3 [ 22 ]. Những khối nội tạng này đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành và duy trì hành vi dao động bình thường ở vùng hải mã cần thiết cho sự hình thành trí nhớ [ 18]. Tác động của việc kích thích CB1R rất cục bộ trong các mạng nơ ron thần kinh cả từ quan điểm không gian và thời gian. Điều này đạt được bằng cách sản xuất monoacylglycerol lipase (MAGL) bởi tế bào hình sao và các đầu dây thần kinh phá vỡ 2-AG trong khe hở tiếp hợp. Sự kiểm soát thời gian và không gian này cho phép điều chỉnh chính xác các dao động trong các mạng nơ ron bởi hệ thống endocannabinoid [ 18 ].

Trong một cơn động kinh có sự giải phóng glutamate quá mức từ các tế bào thần kinh kích thích trước tuổi. Trong các mô hình động vật gặm nhấm, điều này đã được chứng minh là làm tăng sản xuất cả 2-AG và anandamide, từ đó kích hoạt CB1R trên các đầu sợi trục glutamatergic để giảm giải phóng glutamate quá mức. Điều này ngăn ngừa giảm khả năng gây suy nhược thần kinh hơn nữa có thể đóng vai trò trong việc chấm dứt cơn động kinh. Anandamide tăng lên được cho là có vai trò trong việc ngăn chặn các tác dụng gây độc thần kinh kích thích gây co giật [ 18 , 21 ].

Động kinh thùy tạm thời thứ phát sau xơ cứng thái dương mạc (sẹo hippocampi) là một nguyên nhân phổ biến của bệnh động kinh ở người lớn thường có thể phẫu thuật cắt bỏ cấu trúc thái dương mạc. Kiểm tra bệnh lý của các mẫu vật được phẫu thuật cắt bỏ đã cho thấy sự thay đổi biểu hiện CB1R của các tế bào thần kinh trong vùng đồi thị cung cấp cái nhìn sâu sắc về sự phá vỡ hệ thống endocannabinoid có thể dẫn đến bệnh động kinh. Trong hippocampi cắt bỏ có một ức chế tuyến yên của biểu thức CB1R trên thiết bị đầu cuối sợi trục của kích thích (glutame) tế bào thần kinh trong lớp phân tử bên trong của gyrus và tăng bài xuất của biểu thức CB1R trên ức chế (GABAergic) thiết bị đầu cuối sợi trục trong lớp phân tử có răng [ 18]. Những thay đổi trong biểu hiện CB1R dẫn đến mất cả sự ức chế bình thường của việc giải phóng glutamate quá mức và tăng ức chế hoạt động GABAergic cả hai đều dẫn đến tăng khả năng gây suy nhược thần kinh và tạo ra cơn động kinh sau đó [ 22 ]. Ở những bệnh nhân bị động kinh mãn tính, cũng có sự giảm lượng anandamide và 2-AG được giải phóng với sự kích hoạt nơ-ron thần kinh quá mức góp phần làm mất sự ức chế qua trung gian endocannabinoid khi kích hoạt quá mức tế bào thần kinh [ 18 ].

Các bằng chứng ngày càng tăng chứng minh vai trò của hệ thống endocannabinoid đóng vai trò trong cơ chế của não trong việc điều chỉnh các dao động của mạng nơ-ron thần kinh và ngăn chặn sự suy giảm quá mức tế bào thần kinh kết hợp với sự thay đổi của các thụ thể endocannabinoid được tìm thấy trong mô động kinh. động kinh. Điều chế hệ thống endocannabinoid sẽ cung cấp một cơ chế chống co giật mới lạ tiềm năng không được cung cấp bởi các liệu pháp chống co giật khác.

4. Phytocannabinoids và động kinh: cơ chế hoạt động và nghiên cứu tiền lâm sàng

Các phytocannabinoids là một nhóm cannabinoids được sản xuất bởi thực vật của các loài cần sa. Các phytocannabinoids là các hợp chất thơm C 21 bao gồm một lõi isoprenyl terpenophenolic thơm và chuỗi bên resorcinyl. Dựa trên cấu trúc của liên kết oxy giữa các nhóm isoprenyl và resorcinyl, phytocannabinoids có thể được đặt vào 6 họ chính. Trong mỗi gia đình, các biến thể của chuỗi R trên phân tử resorcinyl phân biệt từng cannabinoid riêng lẻ [ 23 ]. Cho đến nay, hơn 140 phytocannabinoids khác nhau đã được xác định ở C. sativa.Mặc dù có mức độ bảo tồn cấu trúc cao trong số các phytocannabinoids, chúng dường như hiển thị các hiệu ứng khác nhau trên hệ thần kinh trung ương của động vật có vú. Các yêu cầu về cấu trúc và hóa học cho hoạt động sinh học của cannabinoids đã được thiết lập tốt. Hầu hết các cannabinoids hoạt tính sinh học (với một vài ngoại lệ) có nhóm hydroxyl trên C 1 và nhóm alkyl trên các vị trí thơm C 3 . Đồng thời, cannabinoids tự nhiên có hoạt tính sinh học trong enantome trans (-) [ 24 ]. Sau lần phân lập đầu tiên của cannabinoids, không mất nhiều thời gian để các đặc tính chống co giật của chúng được công nhận [ 25 ]. Trong số các cannabinoids được sản xuất bởi C. sativanghiên cứu toàn diện nhất trong lĩnh vực động kinh là Δ 9 -tetrahydrocannabinol ( 9 -THC) và cannabidiol (CBD).

Nghiên cứu ban đầu tập trung vào tác dụng chống co giật của Δ 9 -THC và các chất chủ vận CB1R khác như anandamide. Thông qua việc kích hoạt CB1R, anandamide và cannabinoid tổng hợp WIN 55,212-2 đã có thể ngăn chặn việc sản xuất tế bào thần kinh sau synap và sản xuất tiềm năng sau synap kích thích. Cả hai hợp chất cũng có thể ngăn chặn sự sản sinh ra hoạt động nổ bất thường trong các tế bào thần kinh được đặt trong dung dịch khử Mg + . Sự suy giảm của Mg 2+ trong dung dịch cho phép kích hoạt các thụ thể NMDA ở các tiềm năng nghỉ ngơi bình thường mà không cần khử cực tế bào thần kinh tiên quyết thông thường. Hiệu ứng này đã bị bãi bỏ khi các chất đối kháng CB1R được thêm vào, cho thấy rằng hiệu ứng này là thứ yếu để kích hoạt CB1R bởi các tác nhân này [ 26]. Δ 9 -THC là một phytocannabinoid lớn trong C. sativa . Nó là một chất chủ vận một phần có ái lực cao của cả CB1R và CB2R có khả năng cạnh tranh với cả anandamide và 2-AG. Việc kích hoạt trực tiếp CB1R bằng Δ 9 -THC chịu trách nhiệm cho các hiệu ứng tâm sinh lý của nó [ 19 ]. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính chống co giật của Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó với kết quả mâu thuẫn. Những nghiên cứu cho thấy Δ 9-THC và các chất chuyển hóa của nó cho thấy cả hoạt tính chống co giật và proconvulsant tùy thuộc vào liều lượng, loài động vật và mô hình động kinh được sử dụng. Trong tối đa sốc điện (MES) và các mô hình chuột tối đa sốc điện Threshold (MEST) mà bắt chước tổng quát bắt đầu co giật động kinh cả Δ9-THC và các chất chuyển hóa của nó cho thấy hoạt động chống co giật bằng cách ngăn chặn hoặc làm tăng độ trễ để chân sau co giật chân tay duỗi [ 27 ]. Trong các nghiên cứu khác, Δ 9 -THC cũng được chứng minh là có tác dụng tăng cường tác dụng của một số thuốc chống co giật [ 28 ]. Trong các mô hình cho thấy tác dụng chống co giật của Δ 9 -THC, cả ba chất chuyển hóa của nó bao gồm 11-OH- 9 -THC cho thấy tác dụng chống co giật. Tác dụng chống co giật của 11-OH- 9-THC mạnh hơn hợp chất mẹ của nó gần 1 bậc độ lớn cho thấy phần lớn hoạt động chống co giật do 9 -THC trên thực tế có thể đến từ các chất chuyển hóa của nó [ 27 ].

Trong một mô hình chuột của các cơn động kinh limbic gây ra bằng điện 9 -THC đã tăng ngưỡng cảm ứng điện sau khi phóng điện tại vị trí cấy điện cực ở tiểu khung bên trái. Tuy nhiên, Δ 9 -THC đã tăng thời gian ghi lại vỏ não sau khi phóng điện trong các điện cực ở xa vị trí kích thích. Điều này cho thấy rằng Δ 9 -THC có thể có cả tác dụng chống co giật và chống co giật trong động kinh khởi phát khu trú [ 27 ]. Trong mô hình coban của bệnh động kinh khu trú ở chuột 9 -THC làm tăng tần số tiềm năng động kinh tại vị trí tổn thương do coban. Điều này đã không được nhìn thấy với chất chuyển hóa chính của Δ 9 -THC 11-OH- 9 -THC. Cả 9-THC và 11-OH- 9 -THC dường như làm tăng kích thích vỏ não tổng quát như đã thấy khi sản xuất vỏ não gián đoạn ngắn được ghi lại sau khi xuất viện [ 27 ]. Những phát hiện tương tự đã được nhìn thấy trong một mô hình chuột sử dụng sắt để gây ra sự tập trung động kinh. Trong khi cả Δ 9 -THC và 11-OH- 9 -THC đều gây tăng hưng phấn vỏ não, chỉ 9 -THC kích thích lâm sàng co giật. Đồng thời, liều Δ 9 -THC cần thiết để gây co giật cao hơn nhiều so với yêu cầu để tạo ra những thay đổi điện ảnh phù hợp với kích thích vỏ não [ 29 ]. Ở chuột, Δ 9-THC cũng đã được chứng minh là gây ra sự tập trung của động kinh thứ hai để đáp ứng với cả liệu pháp chống co giật cũng như pentylenetetrazol (PTZ) và picrotoxin gây co giật [ 30 ]. Khi dùng cho thỏ bị đột biến gen gây co giật thính giác Δ 9 -THC gây ra dấu hiệu nhiễm độc thần kinh nhưng ngăn ngừa co giật khi thỏ bị kích thích bằng kích thích âm thanh trên ngưỡng ngưỡng động kinh bình thường. Ngược lại, ở một giống thỏ khác, tiêm 9 -THC gây ra cả độc tính thần kinh và co giật hành vi theo cách phụ thuộc liều lượng [ 31 ].

Kết quả của các nghiên cứu này cho thấy Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó cho thấy hoạt động chống co giật trong mô hình động vật sử dụng mô hình động kinh với sự phóng thích thuốc bổ nhanh chóng bắt chước một số loại động kinh khởi phát tổng quát ở người. Tuy nhiên, trong các mô hình bắt chước các cơn động kinh khởi phát khu trú, Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó dường như hiển thị một hiệu ứng proconvulsant. Điều này được biểu hiện bằng cách tăng hoạt động tại vị trí tổn thương khu trú và tăng hoạt động vỏ não tổng quát [ 27 ]. Một hiệu ứng proconvulsant cũng được nhìn thấy trong các mô hình bắt chước động kinh tổng quát dựa trên di truyền và co giật vắng mặt. Δ 9 -THC và các chất chuyển hóa của nó dường như gây hypersynchrony với chậm tuyên truyền thải động kinh [ 32]. Trong khi Δ 9 -THC cho thấy một số tiềm năng như một chất chống co giật, khả năng tăng hoạt động co giật cùng với hồ sơ tác dụng phụ gây độc thần kinh và tâm thần của nó đã hạn chế lợi ích tiềm năng của nó ở bệnh nhân bị động kinh.

CBD là một bộ điều biến allosteric âm tính ái lực thấp của CB1R, không có tác dụng phụ hướng tâm thần do thực tế nó không gây ra kích hoạt CB1R. Nó điều chỉnh dòng của cả Ca 2+ và Na + vào tế bào thần kinh bằng cách liên kết với các kênh Ca 2+ điện áp ở người , Melastatin và Vanilloid loại thụ thể màng tiềm năng (TRPM và TRPV) và các kênh Na + được kiểm soát điện áp [ 19 ]. Điều này làm giảm tính kích thích tế bào thần kinh để đáp ứng với kích thích. CBD cũng đã được chứng minh là có tác dụng ức chế tái hấp thu adenosine cũng như kích hoạt các thụ thể thần kinh Serotonin, Glycine và Vanilloid [ 33 , 34]. Tác dụng chống co giật của CBD được cho là độc lập với việc kích hoạt các con đường CBR nội sinh. Mặc dù cơ chế chính xác của hoạt động chống co giật của CBD vẫn không chắc chắn, nó dường như có tác dụng đa dược lý trong việc điều chỉnh tính kích thích thần kinh.

Trong mô hình chuột bị động kinh khu trú do Cobalt, CBD không có tác dụng đối với xuất tiết khu trú tại vị trí tổn thương nhưng làm giảm tần suất động kinh. CBD cũng đã chặn các hiệu ứng proconvulsant trong Δ 9 -THC [ 27 , 35 ]. Trong mô hình chuột co giật limbic, CBD đã giảm tần số, thời gian và biên độ gây ra điện sau khi phóng điện tại vị trí kích thích ở tiểu khung bên trái nhưng không ngăn được sự lây lan sau khi phóng điện từ vị trí kích thích tiêu điểm sang điện cực xa. Nó không có tác dụng rõ ràng đối với sự kích thích vỏ não tổng quát. Điều này cho thấy rằng trong các mô hình đầu mối của bệnh động kinh, CBD tác động trực tiếp lên vị trí khởi phát cơn động kinh khu trú [ 27 ].

Các nghiên cứu khác trên động vật tiếp tục cho thấy tác dụng chống co giật của CBD trong cả sốc điện cơ, thuốc gây ra và động kinh do tổn thương. Tác dụng chống co giật này đã được nhìn thấy khi sử dụng một liều CBD trong màng bụng đơn lẻ nhưng như like 9 -THC, nó cũng có tác dụng của một số loại thuốc chống co giật [ 33 , 36 , 37 ]. Trong khi CBD có tác dụng chống co giật mạnh đối với co giật do thuốc bổ thì tác dụng chống co giật của clonic là tối thiểu. Consroe et al. đưa ra giả thuyết rằng tác dụng này là do thực tế là các cơn co giật được lan truyền nhanh chóng khắp não từ một tổn thương khu trú thông qua kích thích sau uốn ván. Không giống như 9-THC, CBD đã ức chế tiềm năng uốn ván trong hạch gangfrog bị cô lập [ 27 ]. Điều này cùng với thực tế là CBD có hiệu quả trong việc ngăn chặn các cơn động kinh do 3-Mercaleighroprionic acid (3-MPA) gây ra cho thấy rằng một số tác dụng chống co giật của CBD có thể xuất phát từ khả năng tăng sản xuất GABA trong các tế bào thần kinh GABAergic [ 36 ]. Không giống như Δ 9 -THC, nồng độ CBD trong não tương quan tốt với tác dụng chống co giật của nó trong một số mô hình động vật. Điều này cho thấy tác dụng chống co giật của CBD là do hợp chất mẹ chứ không phải chất chuyển hóa của nó [ 27 ].

Tóm lại, CBD đã được hiển thị để hiển thị hoạt động chống co giật phổ rộng trong một loạt các mô hình động kinh động vật bao gồm các cơn động kinh tổng quát gây ra bởi electroshock và thuốc ức chế GABA và co giật khu trú do vỏ kim loại độc hại gây ra trên vỏ não. Tuy nhiên, nó không có tác dụng đối với các mô hình động kinh vắng mặt tổng quát [ 38 ]. CBD cũng chặn chặn sự tập trung của động kinh thứ hai [ 36 ]. Ngay cả ở liều cao, nó đã không gây ra bất kỳ tác dụng phụ về hành vi hoặc nhận thức ở động vật thử nghiệm. Điều này sẽ gợi ý rằng CBD là một thuốc chống co giật mạnh với các tác dụng phụ nhận thức hạn chế, làm cho nó trở thành một thuốc chống co giật tiềm năng hấp dẫn trong dân số nhi [ 33 , 37 ].

4.1. Cannabinoids và terpen khác

Ngoài ra, Δ 9 -THC và CBD, một số cannabinoids khác đã được đánh giá cho hoạt động chống co giật tiềm năng. Chúng bao gồm ∆ 9 -tetrahydrocannibivarin ( 9 -THCV) và cannabidivarin (CBDV) đã được chứng minh là có tác dụng chống co giật. Δ 9 -THCV là một cannabinoid phi thần kinh có tác dụng như một chất đối kháng CB1R. Trong một giải pháp cạn kiệt Mg 2+ ∆ 9 -THCV làm giảm biên độ và thời gian hoạt động của nơ-ron thần kinh bất thường. Δ 9 -THCV potentiated những ảnh hưởng về thần kinh bùng nổ của cả hai phenobarbital và acid valproic. Trong mô hình chuột PTZ ∆ 9-THCV không làm giảm mức độ nghiêm trọng hoặc thời gian co giật hoặc tử vong do động kinh. Tuy nhiên, số lượng chuột tiếp xúc với PTZ ít hơn đáng kể được điều trị bằng ∆ 9 -THCV hiển thị các cơn động kinh so với những con chuột được tiêm PTZ đơn độc [ 39 ]. Giống như CBD, CBDV được cho là phát huy tác dụng của nó thông qua các cơ chế độc lập CB1R và có độc tính thần kinh hạn chế [ 40 ]. CBDV đã được chứng minh là làm giảm biên độ và thời gian của sự bùng nổ bất thường ở các lát cắt đồi thị chuột và chuột ở cả Mg 2+giải pháp cạn kiệt và giải pháp mà 4-aminopyridine (4-AP) đã được thêm vào. CBDV cũng làm giảm đáng kể số lượng các cơn động kinh nhìn thấy trong MES in vitro và mô hình động kinh thính giác ở chuột và PTZ gây ra động kinh ở chuột. Không giống như CBD, CBDV cũng kéo dài độ trễ của cảm ứng động kinh theo cách phụ thuộc liều. Quản lý CBDV không có ảnh hưởng đến hiệu suất động cơ ở chuột bất kể ode được quản lý [ 41 ]. Các terpen, một loại hợp chất khác được tìm thấy trong cần sa, cũng có một loạt các hoạt động dược lý trên hệ thống thần kinh động vật có vú ở nồng độ rất thấp. Cá nhân, những terpen này chưa được đánh giá ở những bệnh nhân bị động kinh [ 42 , 43 ].

Hiệu quả kết hợp của các thành phần hóa học của cần sa đã được quy định trong đó chiết xuất toàn cây cần sa có thể được hưởng lợi từ tác dụng ‘tùy tùng’ để mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị bằng cannabinoid tinh khiết [ 42 , 44 ]. Điều này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu tiền lâm sàng. Trong mô hình chuột in vitro oxotremorine-M của bệnh động kinh, hoạt động bùng phát nơ-ron thần kinh quá mức có thể bị ức chế với ∆ 9 -THC, nhưng không phải là CBD, trong khi chiết xuất cần sa tiêu chuẩn có chứa cả ∆ 9 -THC và CBD có thể hủy bỏ hoạt động nổ bất thường tinh khiết ∆ 9 -THC một mình [ 45 ]. Trong một nghiên cứu khác, cả hai đều được tinh chế ∆ 9-THC và CBD có thể làm tăng Ca 2+ nội bào trong các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm hippocampal chuột. Hiệu ứng này được kết hợp khi hai hợp chất được trộn với nhau, với hiệu quả lớn nhất xảy ra với toàn bộ chiết xuất thực vật có chứa cả ∆ 9 -THC và CBD [ 46 ]. Những dữ liệu tiền lâm sàng này ủng hộ giả thuyết rằng các hiệu ứng ‘tùy tùng’ giữa các loại cannabinoid khác nhau mang lại lợi ích điều trị của chiết xuất toàn cây cần sa, lợi ích vượt quá hoạt động của một cannabinoid được tinh chế. Điều này vẫn còn được chứng minh trong bối cảnh lâm sàng của con người.

5. Kinh nghiệm lâm sàng sớm với cần sa trong điều trị động kinh

Việc sử dụng cần sa như một phương pháp điều trị cho nhiều loại bệnh trong các nền văn hóa phía đông và Địa Trung Hải trong nhiều thiên niên kỷ qua đã được ghi nhận rõ ràng [ 47 ]. Mô tả đầu tiên về việc sử dụng cần sa để điều trị động kinh đến từ bác sĩ W. O’Shaugnessy, người khi làm việc ở Ấn Độ đã báo cáo việc sử dụng thành công để điều trị động kinh ở trẻ sơ sinh [ 48 ]. Theo đó, chiết xuất cần sa đã được sử dụng rộng rãi trên khắp châu Âu và Bắc Mỹ như là một phương pháp điều trị được chấp nhận cho bệnh động kinh [ 49 ]. Sau khi bị cấm và với sự ra đời của các thuốc chống co giật khác, cần sa đã không còn được sử dụng như một phương pháp điều trị bệnh động kinh ở các nền văn hóa phương Tây.

Trong giữa thế kỷ XX, một số báo cáo về tác động của việc tiêu thụ cần sa giải trí nổi lên với các hiệu ứng tương phản. Một số báo cáo trường hợp mô tả bệnh nhân đã giảm tần số động kinh sau khi tiêu thụ cần sa [ 50 ]. Tiêu thụ cần sa cũng được chứng minh là bảo vệ chống lại các cơn động kinh đầu tiên. Ở những con đực trưởng thành hút cần sa trong 90 ngày qua, tỷ lệ có cơn động kinh đầu tiên không được chứng minh là 0,38 so với những con đực trưởng thành không bao giờ ăn cần sa [ 51 ]. Ngược lại, một bệnh nhân có tiền sử động kinh đã bị động kinh miễn phí trong vài tháng dùng thuốc được báo cáo là đã bị trầm trọng hơn các cơn động kinh sau khi tiêu thụ cần sa [ 52 ].

Năm 1978, Mechoulam et al. báo cáo nghiên cứu kiểm soát giả dược mù đôi của họ về CBD được sử dụng như một liệu pháp bổ sung ở những bệnh nhân bị co giật khởi phát khu trú chịu lửa. Trong số bốn bệnh nhân dùng CBD, hai bệnh nhân đã bị động kinh miễn phí trong 3 tháng của nghiên cứu trong khi một bệnh nhân khác đã cải thiện một phần. Không ai trong số năm bệnh nhân dùng giả dược có cải thiện cơn động kinh [ 53]. Cunha et al. báo cáo kết quả nghiên cứu của họ điều tra tiềm năng của CBD ở bệnh nhân động kinh thùy thái dương chịu nhiệt. Trong giai đoạn đầu của nghiên cứu, những người tình nguyện trưởng thành khỏe mạnh được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược hoặc CBD với liều 3 mg / kg / ngày trong 30 ngày. Trong số 8 tình nguyện viên nhận được CBD, 2 người đã báo cáo tình trạng buồn ngủ nếu không không có tác dụng phụ nào được báo cáo. Trong giai đoạn thứ hai, 15 bệnh nhân trưởng thành bị động kinh thùy thái dương kháng thuốc được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược hoặc CBD (tối đa 300 mg / ngày) trong thời gian 18 tuần theo cách mù đôi. Bốn trong số 8 bệnh nhân dùng CBD đã cải thiện hoàn toàn trong khi ba bệnh nhân được cải thiện một phần. Không có tác dụng phụ đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng CBD [ 54 ].

Hai nghiên cứu tiếp theo cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong việc giảm co giật khi bổ sung CBD như một liệu pháp bổ trợ. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu, bệnh nhân được dùng CBD với liều 300 mg / ngày và nồng độ CBD huyết tương của họ được duy trì ở mức 203030 ng / ml. Sau đó, một người tham gia không có sự khác biệt về tần số động kinh của họ được đặt vào CBD với liều cao hơn tới 1200 mg / ngày. Nồng độ CBD trong huyết tương cao hơn trung bình 150 ng / ml. Bệnh nhân này đã giảm đáng kể tần số động kinh cho thấy liều CBD cao hơn (và nồng độ cao hơn trong huyết tương) là cần thiết để kiểm soát động kinh [ 55 ].

6. Thử nghiệm lâm sàng gần đây và kinh nghiệm

Trong những năm gần đây đã có một nhận thức cộng đồng rằng cần sa là một liệu pháp thay thế mạnh mẽ, tự nhiên và an toàn cho bệnh động kinh. Điều này đã thúc đẩy nhu cầu và sử dụng cần sa và các sản phẩm có nguồn gốc của nó để điều trị bệnh động kinh, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị co giật có thể điều trị được về mặt y tế. Cùng với việc tiếp xúc với phương tiện truyền thông cho thấy các ví dụ về tác dụng kỳ diệu rõ rệt của dầu CBD ở bệnh nhân động kinh chọn lọc, các bác sĩ điều trị đã phải vật lộn để cân bằng nhu cầu của bệnh nhân đối với các sản phẩm cần sa và nhu cầu nghiên cứu để xác định, hiệu quả, liều lượng, tác dụng phụ của chúng, và chỉ định. Cuối cùng, đã có nhiều nghiên cứu, chủ yếu ở trẻ em, xem xét các câu hỏi lâm sàng này. Thật không may, phần lớn các nghiên cứu này đã được hồi cứu, không được chứng minh, và không được kiểm soát dẫn đến việc họ bị cản trở bởi các hình thức thiên vị và hiệu ứng giả dược tiềm năng khác nhau. Mặc dù có rất nhiều nghiên cứu được công bố về chủ đề này, các câu hỏi vẫn còn về việc sử dụng cần sa trong bệnh động kinh.

Trong phần này, chúng tôi sẽ xem xét các hạn chế của các nghiên cứu, các nghiên cứu sử dụng chiết xuất thảo dược cần sa làm giàu thủ công và CBD (CHE), các nghiên cứu sử dụng CBD dược phẩm tinh khiết cao và phân tích tổng hợp các nghiên cứu CBD.

6.1. Hạn chế của các nghiên cứu

Việc sử dụng rộng rãi cần sa và ảnh hưởng của thiên vị được nêu bật trong các cuộc khảo sát được công bố khác nhau. McLachlan đã thực hiện một cuộc khảo sát tại London, Ontario, Canada, trong đó hơn 60% bệnh nhân tuyên bố rằng cần sa có hiệu quả đối với các cơn động kinh và mức độ căng thẳng của họ [ 56 ]. Ladina và cộng sự. báo cáo một loạt trường hợp gồm 18 bệnh nhân, những người tìm thấy cần sa dược phẩm rất hữu ích để kiểm soát động kinh và cải thiện rối loạn tâm trạng [ 57 ]. Ngược lại, Press đã báo cáo sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đáp ứng được báo cáo giữa những người sống ở Colorado có từ trước và những người chuyển đến Colorado để điều trị cần sa để điều trị bệnh động kinh ở trẻ em của họ (22 so với 47%) cho thấy có sự thiên vị nhận thức đáng kể giữa những người chăm sóc trẻ em này. đến lợi ích trị liệu của cần sa [ 58]. Sự thiên vị của bác sĩ cũng có thể đóng một vai trò như một cuộc khảo sát gần đây của Mathern cho thấy những ý kiến trái ngược về CBD giữa các nhà thần kinh học và công chúng nói chung. Trong nghiên cứu của mình, một số ít các nhà động kinh và nhà thần kinh học nói rằng có đủ dữ liệu an toàn (34%) và dữ liệu hiệu quả (28%) và chỉ 48% sẽ khuyên sử dụng cần sa y tế và chỉ trong trường hợp nghiêm trọng của bệnh động kinh. Ngược lại, gần như tất cả bệnh nhân và công chúng đều trả lời rằng có đủ dữ liệu về độ an toàn (96%) và hiệu quả (95%), và 98% sẽ khuyên dùng cần sa trong trường hợp bị động kinh nặng [ 59 ].

Với các chỉ định được phê duyệt hiện tại về bảo hiểm y tế, giá thành cao của các sản phẩm CBD cấp dược phẩm và tình trạng bất hợp pháp của cần sa ở một số quốc gia và tiểu bang Hoa Kỳ, phần lớn bệnh nhân tại thời điểm này sẽ sử dụng chiết xuất dầu CBD hoặc các sản phẩm thủ công. Trong nhiều khu vực pháp lý, các sản phẩm này không được kiểm soát và do đó nội dung và tính nhất quán của chúng là không chắc chắn và có thể thay đổi. Ở Úc, nơi việc sử dụng cần sa trong y tế bị hạn chế rất nhiều, Suraev đã báo cáo rằng ở các bậc cha mẹ đang điều trị cho con cái họ chiết xuất từ cây cần sa, bất hợp pháp, phần lớn các mẫu chiết xuất được sử dụng bởi các gia đình đều chứa nồng độ cannabidiol thấp, trong khi 9 -THC gần như mọi mẫu [ 60]. Những phát hiện này nhấn mạnh sự khác biệt sâu sắc trong chiết xuất cần sa bất hợp pháp đang được sử dụng. Do đó, các nghiên cứu kiểm tra việc sử dụng chiết xuất dầu thủ công và CBD có thể có lượng cannabinoids không chắc chắn và không nhất quán. Sự không nhất quán này trong sự kết hợp các vấn đề cố hữu của các nghiên cứu hồi cứu, làm cho kết quả của các nghiên cứu này trở nên nghi ngờ; hơn nữa, không có nghiên cứu nào được công bố bao gồm nồng độ CBD huyết thanh.

Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu kiểm soát giả dược, mù đôi, có kiểm soát giả dược mà tất cả chỉ kiểm tra việc sử dụng CBD cấp dược phẩm (Epidiolex) có độ tinh khiết cao. Không liên quan đến CBD thủ công hoặc chiết xuất dầu CBD.

6.2. Các chiết xuất dầu thủ công và CBD

Trong khi vẫn giữ những hạn chế của các nghiên cứu kiểm tra chiết xuất dầu thủ công và dầu CBD trong bệnh động kinh, hầu hết các nghiên cứu này đã phát hiện ra rằng chiết xuất dầu CBD có hiệu quả trong việc giảm co giật và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Tzadok đã báo cáo trong số 74 trẻ em được điều trị với 20% CBD và 1% Δ 9 -THC CHE, 89% báo cáo giảm tần suất động kinh với chỉ 43% bệnh nhân giảm> 50% các cơn động kinh. Năm bệnh nhân báo cáo tình trạng co giật tăng lên dẫn đến rút khỏi nghiên cứu. Cải thiện hành vi và sự tỉnh táo, ngôn ngữ, giao tiếp, kỹ năng vận động và giấc ngủ đã được ghi nhận. Các phản ứng có hại bao gồm buồn ngủ, mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa và khó chịu dẫn đến việc ngừng sử dụng cần sa ở năm bệnh nhân. Liều CBD dao động từ 1 đến 20 mg / kg / ngày với 83% dùng <10 mg / kg / ngày [ 61 ].

Tương tự, porcari nghiên cứu hồi cứu hiệu quả của các chế phẩm CBD thủ công ở trẻ em bị động kinh. Nghiên cứu cũng bao gồm một so sánh nhóm nhỏ để xác định xem việc bổ sung clobazam có liên quan đến bất kỳ tác dụng có lợi nào của CBD hay không. Nhìn chung, việc bổ sung CBD dẫn đến 39% bệnh nhân giảm> 50% các cơn động kinh, với 10% không bị động kinh. Sự khác biệt về tác dụng giữa CBD đơn thuần và CBD với clobazam không có ý nghĩa thống kê. Tăng sự tỉnh táo và cải thiện tương tác bằng lời nói đã được báo cáo ở 14% bệnh nhân trong nhóm CBD và 8% bệnh nhân trong nhóm CBD và clobazam. Liều trung bình của CBD là 2,9 mg / kg / ngày ở nhóm CBD và 5,8 mg / kg / ngày ở nhóm CBD và clobazam [ 62 ].

McCoy et al. thực hiện một nghiên cứu nhãn mở trong tương lai bằng cách sử dụng tỷ lệ 2: 100 9 -THC: CBD CHE ở 20 trẻ mắc hội chứng Dravet. Liều CBD dao động từ 7 đến 16 mg / kg / ngày (trung bình 13,3 mg CBD / kg / ngày). Họ báo cáo rằng trong thời gian can thiệp 20 tuần, mức giảm trung bình hàng tháng trong các cơn động kinh là 70,6%. CHE cũng dẫn đến sự cải thiện về chất lượng của các biện pháp cuộc sống và chỉ số tăng đột biến trên điện não đồ (EEG). Các tác dụng phụ trong giai đoạn chuẩn độ bao gồm buồn ngủ, chán ăn và tiêu chảy [ 63 ].

Sáng kiến nghiên cứu Cannabinoid của Saskatchewan hiện đang tiến hành một thử nghiệm giai đoạn 1 của Canada, đa trung tâm, triển vọng, mở nhãn, liều lượng mang tên Cannabidiol ở trẻ em mắc bệnh não động kinh chịu lửa (CARE-E). Nguồn dầu CBD phù hợp với một lô 1:20 9 -THC: CBD CHE được sử dụng cho tất cả những người tham gia nghiên cứu. Nồng độ của cannabinoids trong CHE được xác nhận thông qua chứng nhận Đảm bảo chất lượng và Thực hành sản xuất tốt (Health) của Bộ Y tế Canada [ 64]. Dữ liệu sơ bộ cho thấy tất cả 6 người tham gia đều có những cải thiện về tần suất động kinh, Chất lượng cuộc sống trong bệnh động kinh ở trẻ em (QOLCE) và điểm đánh giá EEG với ba người tham gia cho thấy những cải thiện liên tục trong các biện pháp này sau khi ngừng chiết xuất dầu. Ngoài ra, nồng độ CBD huyết thanh gợi ý dược động học độc lập liều tuyến tính ở tất cả trừ một người tham gia. Ở hầu hết những người tham gia, nồng độ Δ 9 -THC trong huyết thanh vẫn thấp hơn mức dự kiến sẽ gây nhiễm độc ngay cả ở liều chiết xuất dầu tối đa. Không ai trong số những người tham gia hiển thị bất kỳ bằng chứng nào về nhiễm độc Δ 9 -THC trên lâm sàng trong suốt nghiên cứu. Dữ liệu sơ bộ cho thấy rằng liều mục tiêu ban đầu CBD hiệu quả và được dung nạp tốt là 5 chàng6 mg / kg / ngày là hiệu quả và dung nạp tốt khi 1:209 -THC: CBD CHE được sử dụng. Ngoài ra, nồng độ trong huyết thanh của CBD tuân theo dược động học tuyến tính độc lập với liều đối với hầu hết người tham gia, mặc dù dược động học phi tuyến tính có thể xảy ra nhưng cần phải được xác nhận. Tiếp tục cải thiện tần số động kinh và QOLCE sau khi ngừng CHE cho thấy tác dụng chống co giật kéo dài có thể có [ 65 ].

6.3. Các sản phẩm CBD cấp dược phẩm tinh khiết cao

Với việc sản xuất một loại dược phẩm CBD (Epidiolex) có độ tinh khiết cao, các nghiên cứu hiện có thể được thực hiện với nguồn CBD có độ tin cậy cao hơn. Mặc dù thiên vị tiềm năng vẫn còn, các nghiên cứu lâm sàng tốt hơn đã được thực hiện.

Devinksy đã công bố một thử nghiệm nhãn mở ở những bệnh nhân ở độ tuổi 130 với bệnh động kinh nặng, khó điều trị, thời thơ ấu, thuốc kháng thuốc. Tất cả các bệnh nhân đều được dùng thuốc chống động kinh thường xuyên. Bệnh nhân được tiêm CBD với liều 2 mộc5 mg / kg / ngày, chuẩn độ trong khoảng thời gian 2 tuần cho đến khi không dung nạp hoặc với liều tối đa 25 mg / kg đến 50 mg / kg / ngày. Mục tiêu chính của nghiên cứu là thiết lập sự an toàn và khả năng dung nạp của CBD và điểm cuối chính là tỷ lệ phần trăm trung bình trong tần suất trung bình hàng tháng của các cơn động kinh trong 12 tuần. Nghiên cứu này bao gồm chủ yếu các bệnh nhân mắc hội chứng Dravet và Lennox-Gastaut. Một trăm sáu mươi hai bệnh nhân đã được ghi danh. Một tỷ lệ cao đáng kể các tác dụng phụ đã được báo cáo ở 128 bệnh nhân (79%). Phổ biến nhất là buồn ngủ (n = 41 [25%]), giảm cảm giác ngon miệng (n = 31 [19%]), tiêu chảy (n = 31 [19%]) và mệt mỏi (n = 21 [13%]). Tỷ lệ tác dụng phụ cao này (nhiều trong số đó đã được nhìn thấy trong giai đoạn chuẩn độ) cho thấy rằng tốc độ chuẩn độ quá nhanh có thể dẫn đến tác dụng phụ. Tần suất trung bình hàng tháng của các cơn động kinh là 30 · 0 (IQR 11 · 0 Hóa96 · 0) tại đường cơ sở và 15 · 8 (5 · 6 nam57 · 6) sau 12 tuần điều trị. Mức giảm trung bình trong các cơn động kinh hàng tháng là 36 · 5% (IQR 0 cường64 · 7) [66 ].

Từ cùng một đoàn hệ này, Rosenberg và cộng sự. báo cáo rằng những người chăm sóc 48 bệnh nhân cho thấy sự cải thiện 8.2 điểm9.9 trong QOLCE của bệnh nhân tổng thể (p <0,001) sau 12 tuần điều trị CBD. Các phân nhóm với sự cải thiện bao gồm năng lượng / mệt mỏi, trí nhớ, kiểm soát / bất lực, các chức năng nhận thức khác, tương tác xã hội, hành vi và chất lượng cuộc sống toàn cầu (QOL). Điều thú vị là, những khác biệt này không tương quan với những thay đổi về tần số động kinh hoặc các tác dụng phụ. Kết quả cho thấy CBD có thể có tác dụng có lợi đối với QOL của bệnh nhân, khác với tác dụng giảm co giật [ 67 ].

Devinsky et al. sau đó đã thực hiện một thử nghiệm mù đôi, kiểm soát giả dược ở những bệnh nhân mắc hội chứng Dravet bao gồm 120 trẻ em và thanh niên sử dụng Epidiolex với liều CBD là 20 mg / kg / ngày. Tần số trung bình của co giật co giật mỗi tháng giảm từ 12,4 (đường cơ sở) xuống 5,9 với CBD, so với mức giảm từ 14,9 (đường cơ sở) xuống 14,1 với giả dược (chênh lệch trung bình điều chỉnh giữa cannabidiol so với giả dược là −22,8% điểm [CI] , −41,1 đến −5,4; p = 0,01). Tỷ lệ bệnh nhân giảm ít nhất 50% tần số động kinh co giật là 43% với cannabidiol và 27% với giả dược (tỷ lệ chênh lệch, 2,00; 95% CI, 0,93 Nott4.30; p = 0,08). Nghiên cứu này cho thấy lợi ích tổng thể của CBD so với giả dược nhưng cũng có tác dụng giả dược lớn trong nhóm đối chứng [ 68 ].

Một thử nghiệm khác đánh giá hiệu quả của Epidiolex trong việc giảm co giật atonic ở bệnh nhân mắc hội chứng Lennox-Gastaut. Trong thử nghiệm mù đôi, kiểm soát giả dược này, có tổng cộng 225 bệnh nhân được ghi danh, 76 bệnh nhân được chỉ định vào nhóm điều trị (20 mg / kg / ngày CBD) và 76 cho nhóm giả dược. Tỷ lệ phần trăm giảm trung bình so với đường cơ sở trong tần số động kinh hàng tháng trong thời gian điều trị là 41,9% ở nhóm điều trị so với 21,8% ở nhóm giả dược. Cũng như các nghiên cứu khác đánh giá Epidiolex, các tác dụng phụ phổ biến nhất trong số các bệnh nhân trong các nhóm điều trị là buồn ngủ, giảm cảm giác thèm ăn và tiêu chảy [ 69 ].

Một tổng quan hệ thống gần đây đã đánh giá sự an toàn và hiệu quả của CBD cấp dược phẩm trong bệnh động kinh kháng thuốc ở trẻ em với các biện pháp kết quả bao gồm giảm 50% cơn động kinh, tự do hoàn toàn cơn động kinh, cải thiện QOL. Tổng cộng có 36 nghiên cứu được xác định bao gồm 6 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và 30 nghiên cứu quan sát. CBD tổng thể với liều 20 mg / kg / ngày có hiệu quả hơn giả dược trong việc giảm 50% tần số động kinh (Nguy cơ tương đối 1,74: 1,24 đùa2,43). Đối với một bệnh nhân để giảm 50% các cơn động kinh, số bệnh nhân cần điều trị là 8. Trong dữ liệu tổng hợp của 17 nghiên cứu quan sát CBD ở mức 20 mg / kg / ngày, kết quả là 48,5% bệnh nhân giảm được 50% co giật (95% CI: 39,0 mộc58,1%) trong khi dữ liệu gộp từ 14 nghiên cứu quan sát cho thấy 8,5% bệnh nhân không bị động kinh (95% CI: 3,8 .14,5%). Chất lượng cuộc sống được cải thiện ở 55,8% bệnh nhân (95% CI: 40,5 mật70,6%) trong khi các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị với CBD rất thấp ở mức 2,2% bệnh nhân (95% CI: 0,0 Nott7,9%). Từ dữ liệu này, các tác giả kết luận rằng CBD cấp dược phẩm có thể làm giảm tần suất động kinh nhưng các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát khác kiểm tra một nhóm hội chứng động kinh đa dạng hơn và các cannabinoids khác là cần thiết [70 ].

Đến nay, bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng cần sa ở người lớn là tối thiểu. STAR 1 là một nghiên cứu đối chứng giả dược, mù đôi, mù đôi, đánh giá sự an toàn và hiệu quả của CBD xuyên da tổng hợp ở bệnh nhân trưởng thành bị động kinh khu trú. Trong nghiên cứu này, 174 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận 195 mg CBD, 390 mg CBD hoặc giả dược thông qua một miếng dán xuyên da. Những bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu kéo dài 12 tuần đã có thể tiếp tục tham gia nghiên cứu mở rộng nhãn mở rộng 24 tháng SAO (n = 171). Trong các dữ liệu được công bố từ các thử nghiệm này, đã có sự gia tăng hiệu quả của CBD xuyên da trong hơn 18 tháng. Tỷ lệ phần trăm thay đổi trung bình trong tỷ lệ động kinh là −25% sau 3 tháng, −40% sau 6 tháng, −48% sau 9 tháng, −52% sau 12 tháng, −57% sau 15 tháng và −55% sau 18 tháng. Các miếng dán xuyên da được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ nghiêm trọng như sau: co giật (n = 2) và tăng lo lắng (n = 1); một cái chết đã được báo cáo sau chuyến thăm 15 tháng. Ngoài ra, không thấy sự gia tăng đáng kể về mức độ alanine aminotransferase và aspartate aminotransferase> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường [71 ].

Khi so sánh các phương pháp điều trị có nguồn gốc từ cần sa với các liệu pháp tiêu chuẩn, đáng lưu ý rằng nhóm STICLO kiểm tra tác dụng của Stiripentol ở bệnh nhân Dravet trong nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên mù đôi cho thấy 15 (71%) bệnh nhân đã giảm> 50% bệnh nhân 9 lần không có co giật clonic hoặc tonic-clonic) so với chỉ một (5%) trên giả dược (không có cơn động kinh nào miễn phí; Stiripentol 95% CI 52.1 Lỗi90.7 so với giả dược 0 điều14.6). Do đó, tốc độ phản hồi của Stiripentol được đề xuất là vượt trội so với Epidiolex với tỷ lệ đáp ứng giả dược thấp hơn nhiều [ 72]. Tương tự, trong một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược đối với thuốc chống động kinh rufinamide ở những bệnh nhân mắc hội chứng Lennox-Gastaut, tỷ lệ giảm trung bình trong tổng tần số động kinh cao hơn ở nhóm điều trị rufinamide so với nhóm dùng giả dược (trong nhóm điều trị rufinamide) 32,7 so với 11,7%, p = 0,0015). Cũng có sự khác biệt (p <0,0001) về tần số động kinh tonic-atonic (tấn công thả rơi) với rufinamide (giảm tỷ lệ phần trăm trung bình 42,5%) so với giả dược (tăng 1,4%). Những phát hiện này có thể so sánh với kết quả với Epidiolex. Người ta cũng phải lưu ý rằng việc giảm trung bình các cơn động kinh ở nhóm giả dược cao hơn rõ rệt với nghiên cứu Epidiolex cho thấy sự thiên vị tiềm năng [ 73 ].

Đáng chú ý, kết quả từ nghiên cứu của McCoy et al. và dữ liệu sơ bộ từ nghiên cứu CARE-E cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao hơn nhiều so với những người có CBD cấp dược phẩm. Sự vượt trội rõ ràng này của CHE chứa Δ 9 -THC sẽ phù hợp với hiệu ứng tùy tùng được đề xuất trong đó các cannabinoid khác nhau có thể hoạt động phối hợp với nhau [ 42 , 44 ].

7. Kết luận

Các cannabinoids được tìm thấy trong cần sa dường như cung cấp một chế độ hành động dược lý độc đáo trong điều trị động kinh. Điều này, kết hợp với nguy cơ thấp rõ ràng của các tác dụng phụ nghiêm trọng, làm cho cần sa và một lựa chọn tiềm năng hấp dẫn cho bệnh nhân bị động kinh kháng điều trị.

Hiện nay, có một nhận thức cộng đồng lớn rằng các sản phẩm cần sa là tốt hơn và an toàn hơn so với các thuốc chống động kinh thông thường, đặc biệt là trong điều trị bệnh nhân mắc hội chứng Dravet và các bệnh não động kinh khởi phát ở trẻ em khác. Dựa trên việc giải thích các dữ liệu có sẵn, các tác giả cảm thấy rằng các liệu pháp dựa trên cần sa cho thấy có triển vọng trong việc điều trị cho trẻ em bị động kinh kháng trị. Trong khi các nghiên cứu cho đến nay đánh giá các liệu pháp dựa trên cần sa để điều trị bệnh động kinh đã được khuyến khích, chúng nên được giải thích một cách thận trọng. Tại thời điểm này, các tác dụng phụ lâu dài, các loại động kinh và động kinh được chỉ định phù hợp để điều trị bằng cần sa, liều CBD và các cannabinoids khác, vẫn chưa được biết. Cũng thế, có dữ liệu tối thiểu liên quan đến dược động học của cannabinoids đặc biệt là ở trẻ em và khi được sử dụng ở những bệnh nhân dùng nhiều thuốc đồng thời. Hơn nữa, các nghiên cứu hiện tại bị hạn chế với phần lớn trong số chúng là hồi cứu và chịu sự thiên vị, hiệu ứng giả dược có thể và các hạn chế khác.

Vì vậy, các nghiên cứu sâu hơn đánh giá sự an toàn và hiệu quả của các liệu pháp dựa trên cần sa ở cả người lớn và trẻ em là rất cần thiết. Các tác giả khuyến cáo rằng các nghiên cứu này bắt đầu với các nghiên cứu tìm liều được thiết kế tốt bao gồm phân tích dược động học phân tầng theo tuổi, sau đó là các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn. Khi phải đối mặt với các bác sĩ không muốn ủy quyền cho các sản phẩm dựa trên cần sa do thiếu dữ liệu hiệu quả và an toàn chất lượng cao, các bậc cha mẹ đang tuyệt vọng giúp đỡ con cái họ buộc phải chuyển sang các nhà cung cấp cần sa không được kiểm soát. Điều này khiến con cái họ có nguy cơ bị tổn hại và bản thân gặp nguy hiểm về pháp lý.

Tác giả lưu ý

Tuyên bố mục đích: Chương này tìm hiểu vai trò của các liệu pháp dựa trên cần sa trong điều trị trẻ em và người lớn bị động kinh.

Article edited with the free HTML composer tool. Use this web content editor to make sure your markup is error-free.