fbpx
Vitamin K và loãng xương 1

Vitamin K và loãng xương

Ý nghĩa sinh học của phylloquinone và menaquinones trong phòng ngừa và điều trị loãng xương.

Bởi Tina Kaczor, ND, FABNO

Trang thân thiện với máy inTrang thân thiện với máy in

Giới thiệu

Loãng xương ảnh hưởng đến ước tính khoảng 75 triệu người ở Châu Âu, Hoa Kỳ và Nhật Bản. Gãy xương thường gặp nhất ở cột sống, cổ tay và hông, trong đó gãy xương hông có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất. Từ năm 1990 đến năm 2000, số ca gãy xương hông trên toàn thế giới tăng gần 25%. 1 Đến năm 2050, nguy cơ gãy xương hông gãy xương được dự báo sẽ tăng lần lượt 240% và 310% đối với phụ nữ và nam giới.2 Nhu cầu can thiệp để giảm nguy cơ này là cấp thiết trên toàn thế giới, vì chi phí cho các cá nhân cũng như chi phí kinh tế xã hội đang tăng nhanh.

Lý tưởng nhất, việc ngăn ngừa mất xương thông qua bổ sung dinh dưỡng sẽ bắt đầu trước khi một người đạt được khối lượng xương cao nhất là 18-24 tuổi, vì khối lượng đỉnh cao hơn giúp bảo vệ khỏi chứng loãng xương sau này. sự suy giảm mật độ dự kiến là 0,5-1% hàng năm, với mức tăng lên 2-3% ở phụ nữ sau mãn kinh.

Các yếu tố dinh dưỡng ảnh hưởng đến cấu trúc và chu chuyển của xương bao gồm khoáng chất hữu cơ (canxi, magiê, phốt pho, natri và các khoáng vi lượng), vitamin (vitamin A, D, E, K, vitamin B) và các chất dinh dưỡng đa lượng (protein và axit béo). Trong số này, canxi và vitamin D nổi bật nhất trong việc thúc đẩy sức khỏe của xương và ngăn ngừa loãng xương.4 Vai trò của vitamin K đối với sức khỏe của xương đã được biết đến trong vài thập kỷ. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng vitamin K là một yếu tố nguy cơ có thể thay đổi khác trong việc phòng ngừa và điều trị loãng xương.

Vitamin K là một thuật ngữ bao gồm một số K vitamers, hoặc các hợp chất có cấu trúc liên quan đến hoạt động của đồng yếu tố tương tự. Phylloquinone có trong tự nhiên, ban đầu được gọi là vitamin K1, được tổng hợp bởi thực vật và liên kết cấu trúc với bộ máy quang hợp. Ngoài ra còn có một dạng dược phẩm của phylloquinone được gọi là phytonadione, là một dạng vitamer tổng hợp, hòa tan trong nước. Menaquinone, ban đầu được gọi là vitamin K2, được tổng hợp bởi các vi khuẩn khác nhau và có thể được hình thành từ phylloquinone trong chế độ ăn uống trong gan hoặc các mô ngoài gan.5 Menadione, ban đầu được gọi là vitamin K3 là vitamer tổng hợp có đặc điểm độc hại hơn phylloquinone có nguồn gốc sinh học và menaquinones. Trong khi việc sử dụng menadione như một chất chống ung thư có nhiều hứa hẹn, nó không được sử dụng trong việc phòng ngừa hoặc điều trị chứng loãng xương. “Vitamin” K4, K5 và K6 là tất cả các hợp chất có nguồn gốc tổng hợp được sử dụng trong các môi trường thí nghiệm. Liên quan đến chứng loãng xương, phylloquinone và menaquinones là có liên quan nhất, vì vậy tổng quan này sẽ chỉ đề cập đến ý nghĩa sinh học của những vitamers này trong việc phòng ngừa và điều trị loãng xương.

Cấu trúc của Vitamin K

Cả phylloquinone và menaquinone đều có xương sống vòng 2-methyl-1,4 napthoquinone với chuỗi bên isoprenoid ở vị trí C3 (Hình 1). Về mặt cấu trúc, phylloquinone có một chuỗi bên bao gồm bốn đơn vị prenyl, chuỗi đầu tiên trong số đó là không bão hòa. Menaquinon khác nhau về thành phần chuỗi bên của chúng, cụ thể là số lượng đơn vị isoprenyl lặp lại, có độ dài thay đổi từ 4-13 và tất cả đều không bão hòa. Họ menaquinon thường được viết tắt là MK- n , trong đó n chỉ số đơn vị prenyl lặp lại. Dạng được sử dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu can thiệp về loãng xương là MK-4, hoặc menatetrenone, và có sẵn ở Nhật Bản dưới dạng thuốc kê đơn. Gần đây, một dạng menaquinone khác, MK-7, cũng đang cho thấy nhiều hứa hẹn trong ứng dụng của nó đối với sức khỏe của xương.

Nguồn cung cấp vitamin K trong chế độ ăn

Nồng độ phylloquinone trong thực phẩm cao nhất ở thực vật, đặc biệt là rau xanh, với nồng độ thấp hơn được tìm thấy trong thịt, pho mát, trái cây và bánh mì (Bảng 1). Menaquinon chủ yếu được tiêu thụ qua thịt, dầu thực vật và pho mát ở các nền văn hóa phương Tây và qua natto, một sản phẩm đậu nành lên men, ở Nhật Bản (Bảng 2). Các xã hội phương Tây có lượng tiêu thụ phylloquinone 7 cao hơn trong khi người Nhật Bản có lượng tiêu thụ menaquinone cao hơn, đặc biệt là ở miền đông Nhật Bản. 8 Dihydrophylloquinone, một sản phẩm phụ của quá trình hydro hóa thương mại phylloquinone trong dầu, cũng được tiêu thụ với số lượng nhỏ. 9 Sản phẩm phụ này dường như không có bất kỳ hoạt động nào của vitamin K. 10Bảng 1: Hàm lượng Phylloquinone (vitamin K1) gần đúng trong các loại thực phẩm được chọn MÓN ĂN PHYLLOQUINONE (ug / 100g) cải xoăn 882 Rau bina 493 Bắp cải Brucxen 192 Rau diếp lá xanh, sống 174 Bông cải xanh 141 Bông cải xanh, sống 100 Dầu ô liu 60 Cá ngừ đóng hộp 44 Phô mai cheddar 2,86 Bột mì, ngũ cốc nguyên hạt 1,9 Thịt bò, thưa ngài 1,6Thích hợp cho khẩu phần 100 g. Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ, Dịch vụ Nghiên cứu Nông nghiệp. 2004. USDACơ sở dữ liệu dinh dưỡng quốc gia để tham khảo tiêu chuẩn, bản phát hành 17. Trang chủ phòng thí nghiệm dữ liệu dinh dưỡng,http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcompBảng 2: Hàm lượng Menaquinone (vitamin K2) gần đúng trong các loại thực phẩm được chọn MÓN ĂN MENAQUINONE (ug / 100g) Natto 1103 Phô mai cheddar 10 Các loại thịt 1,0-10 Phô mai mozzarella 3.6 Toàn bộ trứng, nấu chín 7.0 Sữa nguyên chất 1,0 Sữa chua 1,0Tài liệu tham khảo: Elder, SJ, DB Haytowitz, J. Howe, JW Peterson, và SL Booth (2006, tháng 1).Hàm lượng vitamin K trong thịt, sữa và thức ăn nhanh trong chế độ ăn uống của Hoa Kỳ. Tạp chí nông nghiệp và thực phẩmhóa học 54 (2), 463-467. Vermeer, C., MH Knapen, và LJ Schurgers (1998, tháng 6). Vitamin k vàbệnh xương chuyển hóa. Tạp chí bệnh học lâm sàng 51 (6), 424-426.

Hấp thụ và vận chuyển K Vitamers

Vitamin K được hấp thu ở ruột gần thông qua sự hấp thu qua trung gian mật. 11 Như mong đợi, cả phylloquinone và menaquinones đều cho thấy sự hấp thụ được cải thiện khi ăn cùng với chất béo. 12,1 3 Cần lưu ý, phylloquinone có nguồn gốc tự nhiên, liên kết với màng lục lạp, được hấp thu kém hơn các chế phẩm dược phẩm của phylloquinone (phytonadione). 12,14 Phylloquinone có trong tự nhiên cũng dẫn đến nồng độ trong huyết thanh thấp hơn cũng như thời gian đạt đến nồng độ cao nhất lâu hơn so với phytonadione. 15  Khi các dạng phylloquinone và menaquinone có nguồn gốc từ thực phẩm được tiêu thụ với số lượng microgram bằng nhau, menaquinones được tìm thấy có nồng độ cao hơn 10 lần so với phylloquinone. 16

Một nghiên cứu gần đây được thực hiện bởi Schurgers và cộng sự đã so sánh sự hấp thụ của phylloquinone dược phẩm (phytonadione) với MK-7 có nguồn gốc từ natto. Có sự hấp thu đầy đủ của cả hai dạng, với nồng độ đỉnh trong huyết thanh vào 4 giờ sau khi uống. Tuy nhiên, MK-7 có thời gian bán thải kéo dài đáng kể so với phylloquinone, cung cấp mức huyết thanh ổn định hơn trong khoảng thời gian 24 giờ cũng như nồng độ tích lũy trong huyết thanh đạt tới 8 lần so với phylloquinone. 17

Sự vận chuyển phylloquinone chủ yếu thông qua lipoprotein giàu triacylglycerol, với một phần nhỏ được vận chuyển trên LDL và HDL. 18 Menaquinon cũng được vận chuyển qua lipoprotein, với LDL và HDL đóng một vai trò lớn hơn. 19,20

Khuyến nghị về lượng hấp thụ đầy đủ

Không có chế độ ăn uống khuyến nghị hiện tại (RDA) cho vitamin K. Mức hấp thụ đầy đủ (AI) của một chất dinh dưỡng là mức trung bình được cho là đủ dựa trên quan sát các nhóm người có vẻ khỏe mạnh. AI ở Hoa Kỳ cho vitamin K dựa trên dữ liệu đại diện về chế độ ăn uống từ những người khỏe mạnh từ Cuộc khảo sát về dinh dưỡng và kiểm tra sức khỏe lần thứ ba (NHANES III), và hiện được đặt ở mức 120 và 90μg / ngày, tương ứng cho nam và nữ. Mức độ đầy đủ của các lượng ăn vào để tăng cường sức khỏe chưa được xác định vì hiện tại không có kết quả sinh lý nào có thể được sử dụng một cách đáng tin cậy để đánh giá mức độ đầy đủ dinh dưỡng.

Booth và các đồng nghiệp đã gợi ý rằng mức tiêu thụ 90ug / ngày đối với phụ nữ hiện nay là không đủ để đảm bảo quá trình carboxyl hóa hoàn toàn gamma của osteocalcin.

Booth và các đồng nghiệp đã gợi ý rằng mức tiêu thụ 90ug / ngày đối với phụ nữ hiện nay là không đủ để đảm bảo quá trình carboxyl hóa hoàn toàn gamma của osteocalcin. 21 Điều này chứng thực dữ liệu từ các thiết lập chế độ ăn uống được kiểm soát nhiều hơn, cho thấy rằng các thay đổi đối với ucOC huyết thanh bắt đầu ở mức hơn 100ug phylloquinone mỗi ngày. 22 Mức tối ưu của phylloquinone đã được đề xuất là 1mg / ngày, gấp 23 lần so với lượng khuyến nghị.

Đo lường tình trạng vitamin K

Cũng như các vitamin tan trong lipid khác, sự hấp thu vitamin K phụ thuộc vào sự hấp thu qua trung gian muối mật, do đó việc đánh giá tình trạng vitamin K có thể hữu ích về mặt lâm sàng ở những bệnh nhân có hội chứng kém hấp thu và / hoặc bệnh gan. Việc đo trực tiếp phylloquinone trong huyết tương, trong khi kết hợp với lượng vitamin K trong chế độ ăn, rất khó do nồng độ nano và sự phức tạp của việc chuẩn bị mẫu. 24,25,26 Điều này giải thích, ít nhất một phần, sự khác biệt lớn về khoảng tham chiếu đối với phylloquinone trong các quần thể khác nhau, từ nồng độ trung bình từ 0,22 đến 8,88 nmol / L. 27 Gần đây, một số thử nghiệm đã được phát triển có thể dẫn đến việc đo lường chính xác và có thể tái lập lại các vitamers lưu hành của K. 14,28Tuy nhiên, cho đến nay, một xét nghiệm đáng tin cậy đo trực tiếp tất cả các K vitamers đang lưu hành vẫn chưa có trên lâm sàng.

Dấu hiệu đại diện đáng tin cậy nhất cho tình trạng tổng thể vitamin K trong xương là đo lượng osteocalcin được phân giải dưới carboxyl (ucOC) lưu hành. Trong điều kiện cung cấp đầy đủ vitamin K, osteocalcin trải qua quá trình cacboxyl hóa gamma phụ thuộc vitamin K của ba gốc glutamat của nó. 29 Khi không có đủ vitamin K, một số dư lượng glutamate vẫn chưa được oxy hóa. Thuật ngữ “undercarboxylated” diễn đạt chính xác rằng ít hơn cả ba phần dư lượng glutamate cần thiết để kích hoạt osteocalcin đã được carboxyl hóa. Có một số biến thể của phép đo huyết thanh của osteocalcin dưới dạng carboxyl hóa trong tài liệu, bao gồm phép đo nồng độ tuyệt đối của ucOC, tỷ lệ ucOC trên tổng số osteocalcin và tỷ lệ của ucOC với osteocalcin được carboxyl hóa (cOC).

Có rất nhiều bằng chứng về việc sử dụng ucOC như một chất đánh dấu thay thế cho tình trạng vitamin K trong xương. 30 Trong một chế độ ăn uống có kiểm soát, nơi 100 g hoặc 420 g phyllquinone được tiêu thụ hàng ngày, việc tiêu thụ vitamin K tương quan nghịch với nồng độ ucOC trong huyết tương. 31 Các nghiên cứu khác đã chứng thực công dụng của ucOC như một dấu hiệu đại diện cho tình trạng vitamin K thông qua mối tương quan với lượng hấp thụ vào chế độ ăn uống. 32,33 Hơn nữa, ucOC lưu hành có tương quan nghịch với mật độ khoáng xương thấp 34 và tương quan trực tiếp với nguy cơ gãy xương cao hơn. 35,36,37

Ngoài mối tương quan với nồng độ vitamin K trong xương, ucOC huyết tương có thể có một công dụng rộng rãi hơn như là một dấu hiệu của tình trạng vitamin K tổng thể. Vì sự thiếu hụt vitamin K công khai hiện được xác định bằng các khiếm khuyết về đông máu và nồng độ ucOC cao trong huyết tương có thể được tìm thấy ở những đối tượng không có những khiếm khuyết về đông máu này, 38 nên kết luận ucOC có thể là một dấu hiệu hữu ích cho sự thiếu hụt vitamin K cận lâm sàng.

Tác dụng phân tử của Vitamin K

Ai cũng biết rằng chu chuyển xương liên quan đến tác động qua lại của quá trình tiêu hủy tế bào hủy xương và sự hình thành chất tạo xương của chất nền xương. Sau khi hấp thụ xương, các tế bào hủy xương trải qua quá trình apoptosis, để lại một khoảng trống sau đó được sửa chữa bởi các nguyên bào xương được tuyển vào khu vực này. Khi quá trình tạo xương không thể theo kịp với quá trình đào xương của các tế bào hủy xương, mật độ khoáng của xương giảm. 39 Có ba loại protein tham gia vào quá trình hình thành xương phụ thuộc vào quá trình carboxyl hóa vitamin K: osteocalcin, protein ma trận Gla và protein S. Tất cả các protein này đều được sản xuất bởi nguyên bào xương và trải qua quá trình hoạt hóa thông qua quá trình carboxyl hóa sau dịch mã. 

Nói chung, vitamin K hoạt động như một đồng yếu tố cho enzym carboxylase, xúc tác quá trình cacboxyl hóa dư lượng axit glutamic (Glu) thành axit gamma cacboxyglutamic trong protein phụ thuộc vitamin K. Phản ứng này cho phép protein liên kết với các ion canxi có ái lực cao. Trong trường hợp của osteocalcin, quá trình carboxyl hóa phụ thuộc vitamin K cho phép protein liên kết với hydroxyapatite. 40 Mặc dù chúng ta biết rằng liên kết canxi được trao cho các protein này sau quá trình cacboxyl hóa phụ thuộc vitamin K, và chúng tôi đã xác định được ba protein phụ thuộc vitamin K trong xương, các tương tác phân tử chính xác tại bề mặt hình thành xương vẫn còn được làm sáng tỏ.

Ngoài vai trò của đồng yếu tố trong quá trình carboxyl hóa protein của xương, các vitamers của K có thể có nhiều tác động trực tiếp hơn đến các tế bào liên quan đến quá trình hình thành xương. Người ta đã chứng minh rằng menaquinone, nhưng không phải phylloquinone, có thể gây ra quá trình apoptosis ở các tế bào tạo xương, do đó làm giảm tuổi thọ của tế bào hủy xương và hoạt động ly giải sau đó của chúng. 41 Ngày càng có nhiều hiểu biết về vai trò của vitamin K trong quá trình điều chỉnh phiên mã của các protein liên quan đến sự hình thành xương. Hơn một thập kỷ trước, Koshihara đã phát hiện ra sự gia tăng lượng osteocalcin được tạo ra bởi các nguyên bào xương tiếp xúc với menaquinone, điều này ngụ ý rằng vitamin có khả năng điều chỉnh một sản phẩm gen. 42Năm 2003, Tabb và các đồng nghiệp cho rằng thụ thể hạt nhân steroid và xenobiotic SXR, có sản phẩm gen bao gồm CYP3A4 và MDR1, có liên quan đến cân bằng nội môi của xương. Họ tiếp tục chứng minh rằng menaquinone là phối tử cho thụ thể SXR và sự liên kết đó dẫn đến sự gia tăng các dấu hiệu tạo xương bao gồm phosphatase kiềm, osteopontin và protein ma trận Gla. 43 Ở cấp độ phiên mã, menaquinone liên kết với vùng SXR có thể hoạt động phối hợp với alpha thụ thể estrogen để ảnh hưởng đến sự biệt hóa của các tế bào tạo xương. 44Dường như ảnh hưởng của phối tử menaquinone đến thụ thể SXR cũng dẫn đến hình thành các protein nền ngoại bào. Cuối cùng, có thể có những sửa đổi phiên mã có lợi cho sự hình thành xương hoàn toàn độc lập với vùng thụ thể SXR. 45

Loãng xương và lượng vitamin K trong chế độ ăn uống

Các nghiên cứu chứng minh rằng chế độ ăn uống ít vitamin K dẫn đến quá trình oxy hóa osteocalcin dưới sự hình thành và nguy cơ gãy xương cao hơn, với kết quả tương đương với các phép đo mật độ khoáng của xương (BMD). Booth và cộng sự đã đánh giá mức tiêu thụ phylloquinone thông qua bảng câu hỏi thực phẩm trên 553 phụ nữ và 335 nam giới trong Nghiên cứu Tim Framingham từ năm 1988-1989. Mật độ khoáng xương ở hông, cột sống và cánh tay được đo ở mức cơ bản và một lần nữa sau bốn năm. Trong khi không có mối liên quan giữa BMD và lượng vitamin K, có nguy cơ gãy xương hông tương đối thấp hơn đáng kể ở nhóm cao nhất (254ug / ngày) so với nhóm thấp nhất (56ug / ngày). 46

Một phân tích tiền cứu kéo dài 10 năm trên 72327 phụ nữ tuổi từ 38-63 trong nhóm nghiên cứu Sức khỏe Y tá chỉ ra rằng chế độ ăn uống bổ sung vitamin K dưới 109mcg / ngày có liên quan đến độ tuổi cao nhất được điều chỉnh, nguy cơ gãy xương hông tương đối. 47 Họ cũng phát hiện ra gãy xương hông có liên quan nghịch với việc tiêu thụ rau diếp, thực phẩm đóng góp nhiều nhất vào lượng vitamin K tổng thể, với mức giảm nguy cơ tương đối là 45% giữa những người ăn rau diếp một lần hoặc nhiều hơn so với những người ăn một lần hoặc ít hơn hàng tuần.

Hạn chế của các nghiên cứu dịch tễ học này bao gồm tác động nhiễu tiềm tàng của chế độ ăn uống nghèo nàn tổng thể và lối sống không lành mạnh vì vitamin K chủ yếu được tìm thấy trong các loại thực phẩm liên quan đến chế độ ăn uống lành mạnh.

Loãng xương và can thiệp vitamin K liều cao

Liều cao menaquinones, đặc biệt là MK-4, đã được sử dụng như một phương pháp điều trị chứng loãng xương được chấp thuận ở Nhật Bản từ năm 1995. Đã có nhiều thử nghiệm tiền cứu trong thập kỷ qua được thiết kế để xác định công dụng của phytonadione hoặc menaquinones liều cao trong việc ngăn ngừa giảm mật độ khoáng của xương (BMD) cũng như giảm nguy cơ gãy xương. Cho đến nay, chưa có một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên quy mô lớn nào được áp dụng trên khắp các nền văn hóa và dân tộc để đưa ra một khuyến nghị chính xác về can thiệp vitamin K.

Một đánh giá có hệ thống về các thử nghiệm lâm sàng được xuất bản vào năm 2006 bởi Cockayne et al. kết luận dữ liệu lâm sàng cho đến nay “cho thấy rằng việc bổ sung phytonadione và menaquinone-4 làm giảm sự mất xương” được đo bằng BMD. 48 Hầu hết các thử nghiệm này sử dụng liều cao MK-4, 45 mg mỗi ngày. Nhóm của ông cũng tìm thấy tỷ lệ gãy xương nói chung giảm, mặc dù suy luận này không được thừa nhận là kết luận, vì tất cả các quần thể có nguy cơ gãy xương giảm đều là người gốc Nhật Bản, nhiều nghiên cứu không xem nguy cơ gãy xương như một tiêu chí chính và nhiều người đã không đủ sức mạnh và / hoặc thiết kế kém với tỷ lệ gãy xương quá thấp để loại trừ yếu tố may rủi.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được công bố vào năm 2008, Bổ sung vitamin K ở phụ nữ mãn kinh bị chứng loãng xương (Thử nghiệm ECKO), đã xem xét việc bổ sung phytonadione liều cao (vitamin K1) ở một số phụ nữ bị loãng xương sau mãn kinh. 440 phụ nữ được chọn ngẫu nhiên để nhận 5mg phytonadione bổ sung hoặc giả dược trong thời gian 2-4 năm với mật độ khoáng xương là tiêu chí chính. Vitamin D được theo dõi để bổ sung ở cả hai nhánh với nồng độ trung bình trong huyết thanh là 77nmol / L tại thời điểm ban đầu. Trong khi phytonadione huyết thanh tăng gấp 10 lần và giảm hủy xương không chứa carboxyl hóa trong tuần hoàn, Ctelopeptide trong nước tiểu không thay đổi và BMD ở cột sống thắt lưng và hông không thay đổi trong khoảng thời gian hai năm và bốn năm. Tuy nhiên, ít phụ nữ hơn trong nhóm được bổ sung phytonadione bị gãy xương lâm sàng (9 so với 20, p = 0. 04) và có ít tỷ lệ mắc ung thư hơn ở nhóm can thiệp (3 so với 12, p = 0,02) .49 Một thử nghiệm lâm sàng kéo dài 3 năm được công bố vào năm 2008 bởi Booth và cộng sự, đã kiểm tra tác động của việc bổ sung phylloquinone đối với BMD của xương đùi cổ ở nam giới và phụ nữ trong độ tuổi 60-80, những người đã được cung cấp đầy đủ canxi và vitamin D. 452 người đàn ông và phụ nữ được chọn ngẫu nhiên như nhau để nhận một loại vitamin tổng hợp có 500μg / ngày phylloquinone hoặc không có phylloquinone cộng với chất bổ sung canxi hàng ngày (600 mg canxi nguyên tố) và vitamin D (400 IU). Không có sự khác biệt về những thay đổi trong số đo BMD ở bất kỳ vị trí giải phẫu nào được đo giữa hai nhóm.50

Một đánh giá được công bố vào năm 2009 về tác dụng của việc bổ sung vitamin K đối với phụ nữ sau mãn kinh do Iwamoto và các đồng nghiệp thực hiện. Các cụm từ tìm kiếm “vitamin K (1) hoặc vitamin K (2)”, “xương” và “phụ nữ sau mãn kinh” đã được sử dụng trên PubMed và các nghiên cứu với hơn 50 người tham gia và thời gian tối thiểu là hai năm đã được sử dụng. Bảy RCT đáp ứng các tiêu chí để được đưa vào. Các tác giả kết luận “Mặc dù thiếu sự thay đổi đáng kể hoặc chỉ xảy ra sự gia tăng nhẹ mật độ khoáng xương, bổ sung vitamin K liều cao (1) và vitamin K (2) đã cải thiện chỉ số sức mạnh của xương ở cổ xương đùi và giảm tỷ lệ gãy xương lâm sàng.51

Cơ chế giảm nguy cơ gãy xương rõ ràng của vitamin K mặc dù có dữ liệu mâu thuẫn về BMD được Vermeer và các đồng nghiệp công nhận là kết quả của việc BMD không phù hợp như một thước đo thay thế cho sức mạnh của xương. Ông lập luận rằng sức mạnh của xương là kết quả của hình dạng xương và hàm lượng khoáng chất bên cạnh mật độ tổng thể của nó. Một nghiên cứu gần đây của nhóm ông cho rằng sức mạnh của xương được bảo toàn với liều cao MK-4 (45mg / ngày) mặc dù không có sự khác biệt có thể đo lường được trong DXA-BMD. Các phép đo chiều rộng cổ xương đùi (FNW) và hàm lượng khoáng chất trong xương (BMC) cho thấy sự cải thiện ở cánh tay nhận MK-4. Tỷ lệ gãy xương không được theo dõi trong nhóm 325 phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh này. 52Tuy nhiên, những kết quả này lại mâu thuẫn với một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên gần đây trên 381 phụ nữ mãn kinh không mắc chứng loãng xương cho thấy không có sự thay đổi về mật độ hoặc hình dạng ở xương đùi gần với sự can thiệp của phylloquinone (1mg / ngày) hoặc MK-4 (45mg / ngày) . 53 Dù vậy, sự đóng góp của vitamin K đối với hình dạng của xương là một định đề hấp dẫn đáng được nghiên cứu thêm.

Cần lưu ý rằng sự mâu thuẫn trong kết quả thử nghiệm có thể là do sự khác biệt trong việc kiểm soát các yếu tố dinh dưỡng khác như canxi và vitamin D. Trong hai nghiên cứu can thiệp sử dụng MK-4, dường như có tác dụng hiệp đồng khi vitamin K, canxi và vitamin D được bổ sung đồng thời. 54,55 dữ liệu của Nhật Bản cho thấy rằng có lợi ích lớn hơn của can thiệp MK-4 khi vitamin D đầy đủ. 56 Điều này cho thấy sự thiếu hụt vitamin D tiềm ẩn có thể là một yếu tố gây nhiễu khi xem xét các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay. Khi vai trò của vitamin D đối với sức khỏe của xương đã trở nên tốt hơn, các thử nghiệm trong tương lai sẽ có khả năng tính đến tình trạng vitamin D.

Tương tác / Chống chỉ định

Phylloquinone không độc khi được tiêu thụ bằng đường uống qua đường thực phẩm hoặc khi được dùng dưới dạng dược phẩm, phytonadione. Liều lượng lên đến 20mg phytonadione trong tình trạng cấp tính được chỉ định cho các khuyết tật về đông máu. 57 Menaquinones cũng đã chứng minh không có độc tính ngay cả ở mức độ cao. Viện Y học tại Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia đã chỉ ra rằng không có giới hạn trên có thể dung nạp được (UL) cần được khuyến nghị cho một trong hai dạng vitamin K. 58 Một quan niệm sai lầm phổ biến là quá nhiều vitamin K sẽ dẫn đến đông máu. Tuy nhiên, các protein phụ thuộc vitamin K có một số lượng hạn chế các gốc Glu có khả năng-carboxyl hóa trên mỗi phân tử, ngoài ra không thể xảy ra quá trình-carboxyl hóa hoặc đông tụ quá mức.

Người ta đã công nhận rằng tác dụng làm loãng máu nhẹ của vitamin E là do sự can thiệp với vitamin K. Điều này được hỗ trợ bởi bằng chứng rằng vitamin E có thể dẫn đến chảy máu quá mức ở những bệnh nhân dùng warfarin hoặc các dẫn xuất của nó. 59 Cũng có bằng chứng cho thấy vitamin E liều cao (1000IU / ngày) có thể ảnh hưởng đến tình trạng vitamin K ngay cả ở những bệnh nhân không điều trị bằng thuốc chống đông máu. 60 Cơ chế cho sự tương tác này không rõ ràng. 61 Vì sự tương tác chưa được hiểu rõ, nên sử dụng vitamin E một cách thận trọng cho những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu và những người bị nghi ngờ có lượng vitamin K không đủ.

Sức mạnh tổng hợp với vitamin D đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng được đề cập trong tổng quan này. Cơ chế mà điều này được cho là có khả năng liên quan đến tác dụng của mỗi loại vitamin đối với việc sản xuất và kích hoạt osteocalcin. 62 Theo các bằng chứng, vitamin D và K nên được sử dụng kết hợp để tối đa hóa tác dụng có lợi của mỗi loại đối với sức khỏe của xương.

Ăn nhiều vitamin A có liên quan đến việc tăng nguy cơ gãy xương hông ở phụ nữ sau mãn kinh. 63 Có vẻ như cơ chế mà vitamin A có thể ảnh hưởng đến xương là thông qua việc điều chỉnh hoạt động của tế bào hủy xương. Mặc dù người ta có thể nghi ngờ rằng có một số tương tác phân tử giữa vitamin A và vitamin K, nhưng ít nhất là gián tiếp, chưa có nghiên cứu nào làm sáng tỏ những chi tiết này.

Về tương tác thuốc, vitamin K thường được chấp nhận là chống chỉ định ở những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp chống đông máu đối kháng với vitamin K (tức là warfarin). Về mặt logic, việc tiêu thụ và bổ sung vitamin K dưới mọi hình thức được cho là có thể cản trở hoạt động của thuốc. 

Tuy nhiên, trong một nghiên cứu về những đối tượng khỏe mạnh được dùng thuốc chống đông máu, mức INR không thay đổi khi tiêu thụ phylloquinone dưới 150ug / ngày, có nghĩa là mức phylloquinone thấp trong chế độ ăn uống có thể được dung nạp ở những người dùng thuốc chống đông máu. Hơn nữa, một nhóm bệnh nhân chọn lọc đã dùng thuốc chống đông máu nhưng không thể ổn định INR của họ có thể thu được lợi ích cụ thể khi bổ sung 150g / ngày phylloquinone vào chế độ ăn của họ. 64Cần lưu ý rằng dữ liệu này không thể ngoại suy để bao gồm việc sử dụng an toàn các dạng menaquinone theo cách tương tự. Menaquinones, bao gồm MK-4 và MK-7, có thời gian bán hủy dài hơn, do đó đạt giá trị huyết thanh cao hơn nhiều so với phylloquinone. Menaquinon được cho là sẽ can thiệp vào tác dụng chống đông máu của thuốc đối kháng vitamin K, thậm chí có thể ở liều thấp.

Tóm lược

Loãng xương là một vấn đề ngày càng gia tăng, dự kiến sẽ gây ra một số lượng lớn cho các cá nhân và xã hội trên toàn cầu trong vài thập kỷ tới. Chế độ ăn uống bổ sung vitamin K có thể không đủ để ngăn ngừa mất xương do lão hóa ở các xã hội phương Tây nói riêng. Tăng tiêu thụ thực phẩm có chứa cả phylloquinone và menaquinone có khả năng làm giảm tỷ lệ gãy xương do loãng xương. Can thiệp với liều cao phylloquinone (> 1mg / ngày) hoặc menaquinone (> 45mg / ngày), trong khi có dữ liệu tương đương về BMD, đã cho thấy hứa hẹn trong việc giảm nguy cơ gãy xương. Thật vậy, menaquinone (45mg / ngày) là một liệu pháp được chấp thuận ở Nhật Bản cho bệnh nhân loãng xương / loãng xương. Menaquinone được cung cấp như một chất bổ sung dinh dưỡng ở Hoa Kỳ và trong khi không có khuyến nghị dứt khoát về việc sử dụng vitamin K, hồ sơ độc tính thấp của tác nhân tạo ra khả năng thích ứng khả thi trong thực hành lâm sàng. Ngoài ra, cần thận trọng khi khuyến khích tất cả bệnh nhân tăng cường tiêu thụ thực phẩm giàu vitamin K và có thể theo dõi tình trạng ucOC ở những bệnh nhân có nguy cơ loãng xương cao.

Để xem xét kỹ lưỡng chủ đề này, người đọc được tham khảo một công trình tham khảo xuất sắc về vitamin K, do Suttie tác giả. 65

Giới thiệu về tác giả

Vitamin K và loãng xương 2

Tina Kaczor, ND, FABNO , là tổng biên tập của Tạp chí Y học Tự nhiên và là bác sĩ trị liệu tự nhiên, được chứng nhận về ung thư học tự nhiên. Cô nhận bằng tiến sĩ về bệnh tự nhiên tại Đại học Y khoa Tự nhiên Quốc gia và hoàn thành nội trú chuyên khoa ung thư tự nhiên tại Trung tâm Điều trị Ung thư Hoa Kỳ, Tulsa, Oklahoma. Kaczor nhận bằng đại học từ Đại học Bang New York tại Buffalo. Bà là chủ tịch và thủ quỹ trước đây của Hiệp hội bác sĩ chữa bệnh tự nhiên và thư ký của Hội đồng bác sĩ chữa bệnh tự nhiên Hoa Kỳ. Bà là chủ biên của Sách Giáo khoa Ung thư Tự nhiên. Cô ấy đã được xuất bản trên một số tạp chí được bình duyệt. Kaczor có trụ sở tại Portland, Oregon.

Người giới thiệu

1 Tổ chức Loãng xương Quốc tế, Sự kiện và Thống kê về OP và tác động của nó. URL http://www.iofbonehealth.org/facts-and-stosystem.html Cập nhật năm 2009.

2 Gullberg, B., Johnell, O. & Kanis, JA Các dự đoán trên toàn thế giới về gãy xương hông. Quốc tế Loãng xương 7,407-413 (1997). URL http://dx.doi.org/10.1007/PL00004148 .

3 Weaver, CM Những năm phát triển và phòng ngừa loãng xương trong cuộc sống sau này. Kỷ yếu của Hiệp hội Dinh dưỡng 59, 303-306 (2000). URL http://dx.doi.org/10.1017/S0029665100000331 .

4 Tổ chức Y tế Thế giới. (2003) Chế độ ăn uống, dinh dưỡng và phòng chống bệnh mãn tính. Báo cáo tham vấn chuyên gia chung của WHO / FAO. Báo cáo Kỹ thuật Loạt 619. Geneva: Tổ chức Y tế Thế giới. URL http://www.who.int/hpr/NPH/docs/who_fao_expert_report.pdf

5 Suttie, JW Tầm quan trọng của menaquinones trong dinh dưỡng con người. Đánh giá hàng năm về dinh dưỡng 15, 399-417 (1995). URL http://dx.doi.org/10.1146/annurev.nu.15.070195.002151 .

6 Lamson, DW & Plaza, SM Tác dụng chống ung thư của vitamin k. Đánh giá thuốc thay thế: tạp chí điều trị lâm sàng 8, 303-318 (2003). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12946240 .

7 Booth, SL, Pennington, JA & Sadowski, JA Nguồn thực phẩm và lượng vitamin K-1 (phylloquinone) trong chế độ ăn của người Mỹ: dữ liệu từ nghiên cứu tổng thể về chế độ ăn uống của FDA. Tạp chí của Hiệp hội Dinh dưỡng Hoa Kỳ 96, 149-154 (1996). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8557941 .

8 Kaneki, M. và cộng sự. Thực phẩm đậu nành lên men của Nhật Bản là yếu tố quyết định chính đến sự khác biệt lớn về mặt địa lý trong mức lưu hành của vitamin K2: có thể gây nguy cơ gãy xương hông. Dinh dưỡng 17, 315-321 (2001). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11369171 .

9 Elder, SJ, Haytowitz, DB, Howe, J., Peterson, JW & Booth, SL Hàm lượng vitamin k trong thịt, sữa và thức ăn nhanh trong chế độ ăn của chúng ta. Tạp chí Hóa học Nông nghiệp và Thực phẩm 54, 463-467 (2006). URL http://dx.doi.org/10.1021/jf052400h .

10 Gian hàng, SL và cộng sự. Ảnh hưởng của một dạng vitamin K hydro hóa đối với sự hình thành và tiêu xương. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 74, 783-790 (2001). URL http://www.ajcn.org/cgi/content/abstract/74/6/783 .

11 Shearer, MJ, McBurney, A. & Barkhan, P. Các nghiên cứu về sự hấp thụ và chuyển hóa của phylloquinone (vitamin K1) ở người. Vitamin và Hormon 32, 513-542 (1974). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4617407 .

12 Gijsbers, BLMG, Siong, K. & Vermeer, C. Ảnh hưởng của thành phần thực phẩm đến sự hấp thụ vitamin K ở người tình nguyện. Tạp chí Dinh dưỡng của Anh 76, 223-229 (1996). URL http://dx.doi.org/10.1079/BJN19960027 .

13 Uematsu, T. và cộng sự. Ảnh hưởng của hàm lượng chất béo trong khẩu phần đến sinh khả dụng đường uống của menatetrenone ở người. Tạp chí Khoa học Dược phẩm 85, 1012-1016 (1996). URL http://dx.doi.org/10.1021/js9600641 .

14 Booth, SL, Lichtenstein, AH & Dallal, GE Sự hấp thụ phylloquinone từ dầu tăng cường phylloquinone cao hơn từ thực vật ở nam giới và phụ nữ trẻ và lớn tuổi. Tạp chí Dinh dưỡng 132, 2609-2612 (2002). URL http://jn . Nutrition.org/cgi/content/abstract/132/9/2609 .

15 Garber, AK, Binkley, NC, Krueger, DC & Suttie, JW So sánh sinh khả dụng của phylloquinone từ nguồn thực phẩm hoặc thực phẩm bổ sung ở người. Tạp chí Dinh dưỡng 129, 1201-1203 (1999). URL http://jn . Nutrition.org/cgi/content/abstract/129/6/1201 .

16 Schurgers, LJ & Vermeer, C. Xác định phylloquinone và menaquinones trong thực phẩm. ảnh hưởng của chất nền thực phẩm đến nồng độ vitamin K tuần hoàn. Cân bằng huyết áp 30, 298-307 (2000). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11356998 .

17 Schurgers, LJ và cộng sự. Thực phẩm chức năng chứa vitamin K: so sánh vitamin K1 tổng hợp và menaquinone-7 tự nhiên. Máu 109, 3279-3283 (2007). URL http://dx.doi.org/10.1182/blood-2006-08-040709 .

18 Lamon-Fava, S. và cộng sự. Lipoprotein huyết tương như chất mang phylloquinone (vitamin K1) ở người. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 67, 1226-1231 (1998). URL http://www.ajcn.org/cgi/content/abstract/67/6/1226 .

19 Schurgers, LJ & Vermeer, C. Các con đường vận chuyển lipoprotein khác nhau của vitamin K ở những người khỏe mạnh. Biochimica và Biophysica Acta 1570, 27-32 (2002). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11960685 .

20 Kohlmeier, M., Salomon, A., Saupe, J. & Shearer, MJ Vận chuyển vitamin K đến xương ở người. Tạp chí Dinh dưỡng số 126, 1192S-1196 (1996). URL http://jn . Nutrition.org/cgi/content/abstract/126/4_Suppl/1192S .

21 Gian hàng, SL và cộng sự. Sự suy giảm và bổ sung phylloquinone trong chế độ ăn uống ở phụ nữ lớn tuổi. Tạp chí Dinh dưỡng . 133,2565-2569 (2003). URL http://jn . Nutrition.org/cgi/content/abstract/133/8/2565 .

22 Sokoll, LJ và cộng sự. Những thay đổi về osteocalcin huyết thanh, phylloquinone trong huyết tương và axit gamma- carboxyglutamic trong nước tiểu để phản ứng với sự thay đổi lượng phylloquinone trong chế độ ăn uống ở người. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 65, 779-784 (1997). URL http://www.ajcn.org/cgi/content/abstract/65/3/779 .

23 Binkley, NC và cộng sự. Cần bổ sung một lượng phylloquinone cao để đạt được sự tối đa hóa gammacarboxyl hóa osteocalcin. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ  76, 1055-1060 (2002). URL http://www.ajcn.org/cgi/content/abstract/76/5/1055 .

24 Thane, CW và cộng sự. Nồng độ phylloquinone (vitamin K1) trong huyết tương và mối quan hệ của nó với lượng tiêu thụ trong một mẫu quốc gia của người cao tuổi Anh. Tạp chí Dinh dưỡng số 87, 615-622 của Anh (2002). URL http://dx.doi.org/10.1079/BJNBJN2002582 .

25 McKeown, NM và cộng sự. Các yếu tố quyết định chế độ ăn uống và không phụ thuộc vào các biện pháp sinh hóa vitamin K ở nam giới và phụ nữ. Tạp chí Dinh dưỡng 132, 1329-1334 (2002). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12042454 .

26 Gian hàng, SL và cộng sự. Mối quan hệ giữa khẩu phần ăn và nồng độ vitamin tan trong chất béo trong huyết tương lúc đói ở người. Tạp chí Dinh dưỡng 127, 587-592 (1997). URL http://jn . Nutrition.org/cgi/content/abstract/127/4/587 .

27 Azharuddin, MK, O’Reilly, DS, Grey, A. & Talwar, D. Phương pháp Hplc đối với vitamin k1 huyết tương: Ảnh hưởng của triglycerid huyết tương và đáp ứng giai đoạn cấp tính trên nồng độ trong tuần hoàn. Hóa học lâm sàng 53, 1706-1713 (2007). URL http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2007.086280 .

28 Suhara, Y., Kamao, M., Tsugawa, N. & Okano, T. Phương pháp xác định các chất tương đồng vitamin k trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao-khối phổ kết hợp. Hóa học Phân tích 77,757-763 (2005). URL http://dx.doi.org/10.1021/ac0489667 .

29 Hoang, QQ, Sicheri, F., Howard, AJ & Yang, DSC Cơ chế nhận dạng xương của osteocalcin lợn từ cấu trúc tinh thể. Nature 425, 977-980 (2003). URL http://dx.doi.org/10.1038/nature02079.

30 Gian hàng, SL & Suttie, J.. W. Chế độ ăn uống và cung cấp đủ vitamin K1. Tạp chí Dinh dưỡng 128, 785-788 (1998). URL http://jn . Nutrition.org/cgi/content/abstract/128/5/785\#B6 .

31 Sokoll, LJ và cộng sự. Những thay đổi về osteocalcin huyết thanh, phylloquinone trong huyết tương và axit gamma- carboxyglutamic trong nước tiểu để phản ứng với sự thay đổi lượng phylloquinone trong chế độ ăn uống ở người. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 65, 779-784 (1997). URL http://www.ajcn.org/cgi/content/abstract/65/3/779 .

32Collins, A., Cashman, KD & Kiely, M. Phylloquinone (vitamin K1) và mức độ osteocalcin được carboxyl hóa trong huyết thanh ở phụ nữ Ireland sau mãn kinh. Tạp chí Dinh dưỡng Anh 95, 982-988 (2006). URL http://dx.doi.org/10.1079/BJN20061736 .

33 Booth, SL và cộng sự. Sự suy giảm và bổ sung phylloquinone trong chế độ ăn uống ở phụ nữ lớn tuổi. Tạp chí Dinh dưỡng 133,2565-2569 (2003). URL http://jn . Nutrition.org/cgi/content/abstract/133/8/2565 .

34 Booth, SL và cộng sự. Mối liên quan giữa các biện pháp sinh hóa vitamin K và mật độ khoáng xương ở nam giới và phụ nữ. Tạp chí Nội tiết và Chuyển hóa 89, 4904-4909 (2004). URL http://dx.doi.org/10.1210/jc.2003-031673 .

35 Szulc, P., Chapuy, MC, Meunier, PJ & Delmas, PD Osteocalcin được oxy hóa dưới cacbon trong huyết thanh là một dấu hiệu đánh dấu nguy cơ gãy xương hông: một nghiên cứu theo dõi ba năm. Bone 18, 487-488 (1996). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8739908 .

36 Szulc, P., Chapuy, MC, Meunier, PJ & Delmas, PD Osteocalcin được carboxyl hóa trong huyết thanh là dấu hiệu đánh dấu nguy cơ gãy xương hông ở phụ nữ cao tuổi. Tạp chí Điều tra Lâm sàng 91, 1769-1774 (1993). URL http://dx.doi.org/10.1172/JCI116387 .

37 Luukinen, H. và cộng sự. Dự đoán chắc chắn về gãy xương ở người lớn tuổi bằng tỷ lệ carboxyl hóa trên tổng số osteocalcin huyết thanh. Tạp chí Nghiên cứu Xương và Khoáng sản 15, 2473-2478 (2000). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11127212 .

38Feskanich, D. và cộng sự. Lượng vitamin K và gãy xương hông ở phụ nữ: một nghiên cứu tiền cứu. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 69, 74-79 (1999). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9925126.

39 Parfitt, AM Khái niệm lượng tử về tái tạo và luân chuyển xương: ý nghĩa đối với cơ chế bệnh sinh của bệnh loãng xương. Calcified Tissue International 28, 1-5 (1979). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/115547 .

40 Hoang, QQ, Sicheri, F., Howard, AJ & Yang, DSC Cơ chế nhận dạng xương của osteocalcin lợn từ cấu trúc tinh thể. Nature 425, 977-980 (2003). URL http://dx.doi.org/10.1038/nature02079 .

41 Kameda, T. và cộng sự. Vitamin K ức chế sự tiêu xương của tế bào hủy xương bằng cách gây ra quá trình apoptosis của tế bào hủy xương. Truyền thông Nghiên cứu Hóa sinh và Lý sinh 220, 515-519 (1996). URL http://dx.doi.org/10.1006/bbrc.1996.0436 .

42 Koshihara, Y. & Hoshi, K. Vitamin K2 tăng cường sự tích tụ osteocalcin trong chất nền ngoại bào của nguyên bào xương người in vitro. Tạp chí Nghiên cứu Xương và Khoáng sản 12, 431-438 (1997). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9076586 .

43Tabb, MM và cộng sự. Vitamin K2 điều hòa cân bằng nội môi của xương là trung gian của thụ thể steroid và xenobiotic sxr. Tạp chí Hóa học Sinh học 278, 43919-43927 (2003). URL http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M303136200 .

44 Igarashi, M. và cộng sự. Vitamin K gây ra sự biệt hóa nguyên bào xương thông qua việc kiểm soát phiên mã qua trung gian thụ thể pregnane x của gen msx2. Sinh học phân tử và tế bào 27, 7947-7954 (2007). URL http://dx.doi.org/10.1128/MCB.00813-07 .

45 Ichikawa, T., Horie-Inoue, K., Ikeda, K., Blumberg, B. & Inoue, S. Vitamin K2 cảm ứng quá trình phosphoryl hóa protein kinase a và biểu hiện các gen mục tiêu mới trong tế bào tạo xương. Tạp chí Nội tiết Phân tử 39, 239-247 (2007). URL http://dx.doi.org/10.1677/JME-07-0048 .

46 Booth, SL và cộng sự. Lượng vitamin K và mật độ khoáng xương ở phụ nữ và nam giới. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 77, 512-516 (2003). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12540415 .

47 Feskanich, D. và cộng sự. Lượng vitamin K và gãy xương hông ở phụ nữ: một nghiên cứu tiền cứu. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 69, 74-79 (1999). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9925126 .

48 Cockayne, S. và cộng sự. Vitamin K và ngăn ngừa gãy xương: xem xét hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Lưu trữ Nội khoa 166, 1256-1261 (2006). URL http://dx.doi.org/10.1001/archinte.166.12.1256 .

49 Cheung, AM và cộng sự. Bổ sung vitamin K ở phụ nữ mãn kinh bị loãng xương (thử nghiệm ECKO): một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. PLoS Thuốc 5 (2008). URL http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0050196 .

50 Booth, SL và cộng sự. Tác dụng của việc bổ sung vitamin k đối với tình trạng mất xương ở nam và nữ cao tuổi. Tạp chí Nội tiết Lâm sàng và Chuyển hóa 93, 1217-1223 (2008). URL http://dx.doi.org/10.1210/jc.2007-2490 .

51 Iwamoto, J., Sato, Y., Takeda, T. & Matsumoto, H. Bổ sung vitamin k liều cao làm giảm tỷ lệ gãy xương ở phụ nữ sau mãn kinh: một đánh giá của tài liệu. Nghiên cứu dinh dưỡng 29, 221-228 (2009). URL http://dx.doi.org/10.1016/j.nutres.2009.03.012 .

52 Knapen, MH, Schurgers, LJ & Vermeer, C. Bổ sung vitamin K2 giúp cải thiện hình dạng xương hông và các chỉ số sức mạnh của xương ở phụ nữ sau mãn kinh. Quốc tế loãng xương 18, 963-972 (2007). URL http://dx.doi.org/10.1007/s00198-007-0337-9 .

53 Binkley, N. và cộng sự. Điều trị bằng vitamin K làm giảm osteocalcin dưới carboxyl hóa nhưng không làm thay đổi sự luân chuyển, mật độ hoặc hình dạng của xương ở phụ nữ Bắc Mỹ sau mãn kinh khỏe mạnh. Tạp chí Nghiên cứu Xương và Khoáng sản 24,983-991 (2009). URL http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.081254 .

54 Braam, LA và cộng sự. Bổ sung vitamin K1 làm chậm quá trình mất xương ở phụ nữ sau mãn kinh từ 50 đến 60 tuổi. Calcified Tissue International 73, 21-26 (2003). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14506950 .

55 Bolton-Smith, C. và cộng sự. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài hai năm về vitamin K1 (phylloquinone) và vitamin D3 cộng với canxi về sức khỏe xương của phụ nữ lớn tuổi. Tạp chí Nghiên cứu Xương và Khoáng sản 22, 509-519 (2007). URL http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.070116.

56 Iwamoto, J., Takeda, T. & Sato, Y. Ảnh hưởng của vitamin K2 đối với bệnh loãng xương. Thiết kế Dược phẩm hiện tại 10,2557-2576 (2004). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15320745.

57 Johnson, L. Vitamin K: Thiếu Vitamin, Phụ thuộc và Độc tính, Hướng dẫn sử dụng Merck Professional . Cập nhật tháng 4 năm 2007. URL http://www.merck.com/mmpe/sec01/ch004/ch004m.html?qt=phytonadione&alt=sh#sec01-ch004-ch004n-509

58 Viện Y học tại Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia. Cập nhật năm 2001. URL http://www.iom.edu/Object.File/Master/54/411/DRIs.Vitamins.pdf

59 Corrigan, JJ & Marcus, FI Rối loạn đông máu liên quan đến việc uống vitamin E. JAMA 230, 1300-1301 (1974). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4479598 .

60 Booth, SL và cộng sự. Ảnh hưởng của việc bổ sung vitamin E đến tình trạng vitamin K ở người lớn có tình trạng đông máu bình thường. Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ 80, 143-148 (2004). URL http://www.ajcn.org/cgi/content/abstract/80/1/143 .

61 Tương tác giữa Traber, MG Vitamin E và K: một vấn đề của người 50 tuổi. Đánh giá Dinh dưỡng 66, 624-629 (2008). URL http://dx.doi.org/10.1111/j.1753-4887.2008.00123.x .

62 Koshihara, Y., Hoshi, K. & Ishibashi. Vitamin K2 thúc đẩy quá trình khoáng hóa tạo ra 1α, 25 (oh) 2 vitamin D3 trong nguyên bào xương màng xương của con người. Calcified Tissue International 59, 466-473 (1996). URL http://dx.doi.org/10.1007/s002239900159 .

63 Feskanich, D., Singh, V., Willett, WC & Colditz, GA Lượng vitamin A và gãy xương hông ở phụ nữ sau mãn kinh. JAMA 287, 47-54 (2002). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11754708 .

64 Sconce, E., Avery, P., Wynne, H. & Kamali, F. Bổ sung vitamin K có thể cải thiện tính ổn định của kháng đông cho những bệnh nhân có sự thay đổi không rõ nguyên nhân khi đáp ứng với warfarin. Máu 109, 2419-2423 (2007). URL http://dx.doi.org/10.1182/blood-2006-09-049262 .

65 Suttie, JW. Vitamin K trong Sức khỏe và Bệnh tật. CRC Press: Boca Raton FL, 2009